Sikkerhet, tolerabilitet, utvidet tidlig bakteriedrepende aktivitet og PK av høyere doser Rifampicin hos voksne med lunge-TB (HR1)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten er i stand til og villig til å gi skriftlig, informert samtykke før alle forsøksrelaterte prosedyrer inkludert HIV-testing.
2. Pasienten er mellom 18 og 65 år inklusive.
3. Pasienten har en kroppsvekt (i lette klær og uten sko) mellom 40 og 85 kg inklusive.
4. Pasienten er en nydiagnostisert, tidligere ubehandlet, ukomplisert, sputumutstryk-positiv, lunge-TB-pasient.
5. Pasienten har en vanlig røntgen av thorax eller et bilde som etter utrederens oppfatning er forenlig med tuberkulose.
6. Pasienten er sputumpositiv ved direkte mikroskopi for syrefaste basiller (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen (vedlegg 4)).
7. Pasienten er i stand til å produsere et tilstrekkelig volum av sputum som estimert fra en punktvurdering (estimert 10 ml eller mer produksjon over natten).
8. Pasienten har en negativ serumgraviditetstest (kun kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder)
9. Pasienten godtar å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. to av følgende forholdsregler: tubal ligering, vaginal diafragma, intrauterin enhet, kondom, orale prevensjonsmidler, prevensjonsimplantat, kombinert hormonplaster, kombinert injiserbart prevensjonsmiddel eller depot-medroxyprogesteronacetat, partner(e) har/har hatt en vasektomi) gjennom hele deltakelsen i forsøket og i 1 uke etter siste dose, med mindre hun og partneren(e) er sterile (det vil si kvinner som har hatt bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi) eller har vært postmenopausale i minst 12 måneder på rad; menn som har hatt bilateral orkidektomi).
10. En Karnofsky-score på minst 60 (trenger sporadisk assistanse, men er i stand til å dekke de fleste av hans/hennes behov).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten er i dårlig allmenntilstand der enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres etter etterforskerens skjønn.
2. Rifampicin-resistente bakterier er påvist i pasientens sputumprøve tatt i løpet av forbehandlingsperioden og testet ved studielaboratoriet.
3. Pasienten har fått behandling med et hvilket som helst medikament som er aktivt mot MTB innen 3 måneder før besøk 1: isoniazid, etambutol, amikacin, cycloserine, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-aminosalisylsyre, rifapentin, pyrazinamid, tioacetazon, capreomycin, tioamider.
4. Pasienten har en historie med allergi mot isoniazid, etambutol, rifampicin og pyrazinamid,
5. Pasienten har en historie med tidligere tuberkulose.
6. Pasienten har hepatitt B.
7. Pasienten hadde hepatitt C.
8. Pasienten er smittet med HIV og har CD4-tall < 350 celler/uL (besøk 1).
9. Pasienten får antiretroviral terapi (ART).
10. Pasienten har tatt rifampicin innen 30 dager før besøk 1.
11. Pasienten er diabetiker som bruker insulin.
12. Pasienten er gravid eller ammer (kun kvinnelige pasienter).
13. Pasienten har en historie og/eller tilstedeværelse (eller bevis) for nevropati eller epilepsi.

14. Pasienten har en historie med eller nåværende klinisk relevant kardiovaskulær lidelse som:

    1. hjertesvikt, koronar hjertesykdom, hypertensjon, arytmi, takyarytmi eller status etter hjerteinfarkt.
    2. familiehistorie med plutselig død av ukjent eller hjerterelatert årsak, eller forlenget QTc-intervall.
15. Samtidig bruk av et hvilket som helst legemiddel som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (inkludert amiodaron, bepridil klorokin, klorpromazin, cisaprid, klaritromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, erytromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, metazin, metadon, aminoamid, metoxin, aminoamid, aminosyreamide kinidin, sotalol, sparfloxacin, tioridazin).
16. Pasienten har enhver sykdom eller tilstand der bruken av standard TB-legemidler eller noen av deres komponenter er kontraindisert, inkludert, men ikke begrenset til, allergi mot et TB-legemiddel eller deres komponenter.
17. Det er klinisk signifikant bevis på ekstrathorakal TB (miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, artrose TB, TB meningitt), som bedømt av etterforskeren.
18. Bevis på alvorlige lungesykdommer andre enn TB eller ukontrollert obstruktiv bronkial sykdom.
19. Pasienten har klinisk relevante endringer i EKG som atrioventrikulær (AV) blokkering, forlengelse av QRS-komplekset over 120 millisekunder, eller av enten QTcF- eller QTcB-intervallet over 450 millisekunder på screening-EKG.
20. Det er bevis som viser at pasienten har nedsatt nyrefunksjon, inkludert, men ikke begrenset til, serumkreatininnivåer over den øvre grensen for laboratoriereferanseområdet.
21. Pasienten har unormale nivåer av alaninaminotransferase (ALAT) og/eller aspertattransferase (AST) > 1 ganger øvre grense for laboratoriereferanseområdet (ved besøk 1).
22. Det er bevis som viser at pasienten har klinisk signifikante metabolske, gastrointestinale, nevrologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller andre abnormiteter (annet enn indikasjonen som studeres).
23. Pasienten har en sykdom eller tilstand der noen av legemidlene som er oppført i avsnittet om forbudt medisin brukes.
24. Pasienten har kjent eller mistenkt, nåværende eller historie med narkotika- eller amfetaminmisbruk, i løpet av de siste 2 årene, det vil si, etter etterforskerens oppfatning, tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten eller samarbeidet til pasienten.
25. Pasienten har en kjent eller mistenkt nåværende historie med betydelig alkoholforbruk, dvs. mer enn 20 enheter/uke, i løpet av de siste 2 årene.
26. Pasienten brukte alle legemidler eller stoffer kjent for å være sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450-enzymer innen 30 dager før besøk 4 (inkludert xenobiotika, kinidin, tyramin, ketokonazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapon, fenelzin, doksorubicin, doksorubicin, , erytromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dekstrometorfan). Unntak kan gjøres for pasienter som har mottatt 3 dager eller mindre av ett av disse legemidlene eller stoffene, dersom det har vært en utvaskingsperiode før besøk 4 tilsvarende minst 5 halveringstider av det aktuelle stoffet eller stoffet.
27. Pasienten brukte alle terapeutiske midler som er kjent for å endre enhver større organfunksjon (f.eks. barbiturater, fenotiaziner, cimetidin) innen 14 dager før besøk 4.