Veiligheid, verdraagbaarheid, verlengde vroege bacteriedodende activiteit en farmacokinetiek van hogere doses rifampicine bij volwassenen met longtuberculose (HR1)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt is in staat en bereid om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan alle onderzoeksgerelateerde procedures, inclusief hiv-testen.
2. De patiënt is tussen de 18 en 65 jaar oud.
3. De patiënt heeft een lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) tussen de 40 en 85 kg.
4. De patiënt is een nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde, ongecompliceerde, sputumuitstrijkje-positieve longtuberculosepatiënt.
5. De patiënt heeft een normale thoraxfoto of een foto die naar het oordeel van de onderzoeker compatibel is met tbc.
6. De patiënt is sputumpositief bij directe microscopie voor zuurvaste bacillen (minstens 1+ op de IUATLD/WHO-schaal (bijlage 4)).
7. De patiënt kan een voldoende hoeveelheid sputum produceren, zoals geschat op basis van een lokale beoordeling (geschatte productie van 10 ml of meer 's nachts).
8. De patiënt heeft een negatieve serumzwangerschapstest (alleen vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden)
9. De patiënt stemt ermee in een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. twee van de volgende voorzorgsmaatregelen: afbinden van de eileiders, vaginaal diafragma, spiraaltje, condoom, orale anticonceptiva, anticonceptie-implantaat, gecombineerde hormonale pleister, gecombineerd injecteerbaar anticonceptiemiddel of depot-medroxyprogesteronacetaat, partner(s) heeft/hebben een vasectomie ondergaan) gedurende de deelname aan het onderzoek en gedurende 1 week na de laatste dosis, tenzij zij en haar partner(s) onvruchtbaar zijn (d.w.z. vrouwen die een bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie hebben ondergaan) of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden in de menopauze zijn geweest; mannen die een bilaterale orchidectomie hebben ondergaan).
10. Een Karnofsky-score van ten minste 60 (heeft af en toe hulp nodig, maar kan in de meeste van zijn/haar behoeften voorzien).

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt verkeert in een slechte algemene toestand waarbij enige vertraging in de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker niet kan worden getolereerd.
2. Rifampicine-resistente bacteriën zijn aangetroffen in het sputummonster van de patiënt dat binnen de voorbehandelingsperiode is verzameld en in het onderzoekslaboratorium is getest.
3. De patiënt is in de 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1 behandeld met een geneesmiddel dat werkzaam is tegen MTB: isoniazide, ethambutol, amikacine, cycloserine, rifabutine, rifampicine, streptomycine, kanamycine, para-aminosalicylzuur, rifapentine, pyrazinamide, thioacetazon, capreomycine, chinolonen , thioamiden.
4. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van allergie voor isoniazide, ethambutol, rifampicine en pyrazinamide,
5. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van eerdere tbc.
6. De patiënt heeft Hepatitis B.
7. De patiënt had Hepatitis C.
8. De patiënt is geïnfecteerd met HIV en heeft een CD4-telling < 350 cellen/uL (Bezoek 1).
9. De patiënt krijgt antiretrovirale therapie (ART).
10. De patiënt heeft rifampicine ingenomen binnen 30 dagen voorafgaand aan Bezoek 1.
11. De patiënt is een diabetespatiënt die insuline gebruikt.
12. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding (alleen vrouwelijke patiënten).
13. De patiënt heeft een voorgeschiedenis en/of aanwezigheid (of bewijs) van neuropathie of epilepsie.

14. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van of een actuele klinisch relevante cardiovasculaire aandoening zoals:

    1. hartfalen, coronaire hartziekte, hypertensie, aritmie, tachyaritmie of status na een hartinfarct.
    2. familiegeschiedenis van plotseling overlijden met onbekende of cardiale oorzaak, of verlengd QTc-interval.
15. Gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt (waaronder amiodaron, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, claritromycine, disopyramide dofetilide, domperidon, droperidol, erytromycine, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levomethadyl, mesoridazine, methadon, pentamidine, pimozide, procaïnamide, kinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
16. De patiënt heeft een ziekte of aandoening waarbij het gebruik van de standaard tbc-geneesmiddelen of een van hun componenten gecontra-indiceerd is, inclusief maar niet beperkt tot allergie voor een tbc-medicijn of hun componenten.
17. Er is klinisch significant bewijs van extrathoracale tuberculose (miliaire tuberculose, abdominale tuberculose, urogenitale tuberculose, osteoartritische tuberculose, tuberculose-meningitis), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
18. Bewijs van andere ernstige longaandoeningen dan tuberculose of ongecontroleerde obstructieve bronchiale ziekte.
19. De patiënt heeft klinisch relevante veranderingen in het ECG, zoals atrioventriculair (AV) blok, verlenging van het QRS-complex met meer dan 120 milliseconden, of van het QTcF- of QTcB-interval met meer dan 450 milliseconden op het screenings-ECG.
20. Er zijn aanwijzingen dat de patiënt een nierfunctiestoornis heeft, inclusief maar niet beperkt tot serumcreatininespiegels boven de bovengrens van het laboratoriumreferentiebereik.
21. De patiënt heeft abnormale niveaus van alanineaminotransferase (ALT) en/of aspertaattransferase (AST) > 1 keer de bovengrens van het laboratoriumreferentiebereik (bij bezoek 1).
22. Er zijn aanwijzingen dat de patiënt klinisch significante metabole, gastro-intestinale, neurologische, psychiatrische of endocriene aandoeningen, maligniteiten of andere afwijkingen heeft (anders dan de indicatie die wordt onderzocht).
23. De patiënt heeft een ziekte of aandoening waarbij een van de geneesmiddelen wordt gebruikt die vermeld staan ​​in de paragraaf over verboden medicatie.
24. De patiënt heeft een bekende of vermoede, huidige of geschiedenis van drugs- of amfetaminemisbruik in de afgelopen 2 jaar, wat naar de mening van de onderzoeker voldoende is om de veiligheid of medewerking van de patiënt in gevaar te brengen.
25. De patiënt heeft een bekende of vermoede huidige geschiedenis van aanzienlijk alcoholgebruik, d.w.z. meer dan 20 eenheden/week, in de afgelopen 2 jaar.
26. De patiënt heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan bezoek 4 geneesmiddelen of stoffen gebruikt waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren van cytochroom P450-enzymen zijn (waaronder xenobiotica, kinidine, tyramine, ketoconazol, testosteron, kinine, gestodeen, metyrapon, fenelzine, doxorubicine, troleandomycine, cyclobenzaprine , erythromycine, cocaïne, furafylline, cimetidine, dextromethorfan). Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor patiënten die 3 dagen of minder van een van deze geneesmiddelen of stoffen hebben gekregen, als er voorafgaand aan bezoek 4 een wash-outperiode is geweest die overeenkomt met ten minste 5 halfwaardetijden van dat geneesmiddel of die stof.
27. De patiënt gebruikte alle therapeutische middelen waarvan bekend is dat ze belangrijke orgaanfuncties veranderen (bijv. barbituraten, fenothiazinen, cimetidine) binnen 14 dagen voorafgaand aan bezoek 4.