Sicurezza, tollerabilità, attività battericida precoce estesa e farmacocinetica di dosi più elevate di rifampicina negli adulti con tubercolosi polmonare (HR1)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente è in grado e disposto a fornire un consenso informato scritto prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.
2. Il paziente ha un'età compresa tra i 18 ei 65 anni compresi.
3. Il paziente ha un peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 85 kg inclusi.
4. Il paziente è un paziente con tubercolosi polmonare di nuova diagnosi, non trattato in precedenza, non complicato, positivo allo striscio dell'espettorato.
5. Il paziente ha una normale radiografia del torace o un'immagine che, a parere dello sperimentatore, è compatibile con la tubercolosi.
6. Il paziente è espettorato positivo al microscopio diretto per bacilli acido-resistenti (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO (Appendice 4)).
7. Il paziente è in grado di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da una valutazione in loco (produzione stimata di 10 ml o più durante la notte).
8. La paziente ha un test di gravidanza su siero negativo (solo soggetti di sesso femminile in età fertile)
9. La paziente accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero due delle seguenti precauzioni: legatura delle tube, diaframma vaginale, dispositivo intrauterino, preservativo, contraccettivi orali, impianto contraccettivo, cerotto ormonale combinato, contraccettivo iniettabile combinato o depot-medrossiprogesterone acetato, partner ha/hanno subito una vasectomia) per tutta la partecipazione allo studio e per 1 settimana dopo l'ultima dose, a meno che lei e il/i suo/i partner non siano sterili (ovvero donne che hanno subito una ovariectomia bilaterale e/o un'isterectomia o sono in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi; uomini sottoposti a orchiectomia bilaterale).
10. Un punteggio Karnofsky di almeno 60 (richiede assistenza occasionale ma è in grado di prendersi cura della maggior parte dei suoi bisogni).

Criteri di esclusione:

1. Il paziente è in cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello Sperimentatore.
2. Batteri resistenti alla rifampicina sono stati rilevati nel campione di espettorato del paziente raccolto durante il periodo di pre-trattamento e testato presso il laboratorio dello studio.
3. Il paziente ha ricevuto un trattamento con qualsiasi farmaco attivo contro MTB nei 3 mesi precedenti la Visita 1: isoniazide, etambutolo, amikacina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, streptomicina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, pirazinamide, tioacetazone, capreomicina, chinoloni , tioammidi.
4. Il paziente ha una storia di allergia all'isoniazide, all'etambutolo, alla rifampicina e alla pirazinamide,
5. Il paziente ha una storia di precedente tubercolosi.
6. Il paziente ha l'epatite B.
7. Il paziente aveva l'epatite C.
8. Il paziente è infetto da HIV e ha una conta dei CD4 < 350 cell/uL (Visita 1).
9. Il paziente è in terapia antiretrovirale (ART).
10. Il paziente ha assunto rifampicina nei 30 giorni precedenti la Visita 1.
11. Il paziente è un diabetico che usa insulina.
12. La paziente è incinta o sta allattando (solo pazienti di sesso femminile).
13. Il paziente ha una storia e/o presenza (o evidenza) di neuropatia o epilessia.

14. Il paziente ha una storia o un disturbo cardiovascolare clinicamente rilevante come:

    1. insufficienza cardiaca, malattia coronarica, ipertensione, aritmia, tachiaritmia o stato dopo infarto del miocardio.
    2. storia familiare di morte improvvisa di causa sconosciuta o correlata al cuore o di intervallo QTc prolungato.
15. Uso concomitante di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc (inclusi amiodarone, bepridil clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina).
16. Il paziente ha qualsiasi malattia o condizione in cui l'uso dei farmaci standard per la tubercolosi o di uno qualsiasi dei loro componenti è controindicato, inclusa ma non limitata all'allergia a qualsiasi farmaco per la tubercolosi o dei loro componenti.
17. Esistono prove clinicamente significative di tubercolosi extratoracica (tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), come giudicato dallo sperimentatore.
18. Evidenza di gravi condizioni polmonari diverse dalla tubercolosi o dalla malattia bronchiale ostruttiva incontrollata.
19. Il paziente ha cambiamenti clinicamente rilevanti nell'ECG come blocco atrioventricolare (AV), prolungamento del complesso QRS oltre 120 millisecondi o dell'intervallo QTcF o QTcB oltre 450 millisecondi sull'ECG di screening.
20. Vi sono prove che dimostrino che il paziente ha una compromissione renale, inclusi ma non limitati a livelli di creatinina sierica superiori al limite superiore dell'intervallo di riferimento di laboratorio.
21. Il paziente presenta livelli anormali di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspertato transferasi (AST) > 1 volta il limite superiore dell'intervallo di riferimento di laboratorio (alla Visita 1).
22. Vi sono prove che dimostrano che il paziente ha malattie metaboliche, gastrointestinali, neurologiche, psichiatriche o endocrine clinicamente significative, tumori maligni o altre anomalie (diverse dall'indicazione studiata).
23. Il paziente è affetto da qualsiasi malattia o condizione in cui viene utilizzato uno qualsiasi dei medicinali elencati nella sezione relativa ai farmaci proibiti.
24. Il paziente ha un abuso noto o sospetto, attuale o pregresso di droghe o anfetamine, negli ultimi 2 anni, che è, a parere dell'investigatore, sufficiente a compromettere la sicurezza o la collaborazione del paziente.
25. Il paziente ha una storia attuale nota o sospetta di consumo significativo di alcol, cioè più di 20 unità/settimana, negli ultimi 2 anni.
26. Il paziente ha utilizzato farmaci o sostanze note per essere forti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 nei 30 giorni precedenti la Visita 4 (inclusi xenobiotici, chinidina, tiramina, ketoconazolo, testosterone, chinino, gestodene, metirapone, fenelzina, doxorubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina , eritromicina, cocaina, furafillina, cimetidina, destrometorfano). Possono essere fatte eccezioni per i pazienti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se c'è stato un periodo di wash-out prima della Visita 4 equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza.
27. Il paziente ha utilizzato qualsiasi agente terapeutico noto per alterare qualsiasi funzione degli organi principali (ad es. Barbiturici, fenotiazine, cimetidina) entro 14 giorni prima della Visita 4.