Bezpieczeństwo, tolerancja, wydłużona wczesna aktywność bakteriobójcza i farmakokinetyka wyższych dawek ryfampicyny u dorosłych chorych na gruźlicę płuc (HR1)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent jest w stanie i chce wyrazić pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem, w tym testem na obecność wirusa HIV.
2. Pacjent jest w wieku od 18 do 65 lat włącznie.
3. Pacjent ma masę ciała (w lekkim ubraniu i bez butów) od 40 do 85 kg włącznie.
4. Pacjent jest nowo zdiagnozowanym, wcześniej nieleczonym, niepowikłanym pacjentem z dodatnim rozmazem plwociny i gruźlicą płuc.
5. Pacjent ma prawidłowe zdjęcie RTG klatki piersiowej lub zdjęcie, które w ocenie Badacza jest zgodne z gruźlicą.
6. Pacjent ma dodatni wynik plwociny w badaniu mikroskopowym w kierunku prątków kwasoodpornych (co najmniej 1+ w skali IUATLD/WHO (Załącznik 4)).
7. Pacjent jest w stanie wytworzyć odpowiednią objętość plwociny, jak oszacowano na podstawie oceny punktowej (szacunkowa produkcja 10 ml lub więcej w ciągu nocy).
8. Pacjentka ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (tylko kobiety w wieku rozrodczym)
9. Pacjentka wyraża zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. dwóch z następujących środków ostrożności: podwiązanie jajowodów, diafragma dopochwowa, wkładka wewnątrzmaciczna, prezerwatywa, doustne środki antykoncepcyjne, implant antykoncepcyjny, złożony plaster hormonalny, złożony środek antykoncepcyjny w postaci zastrzyków lub depot-octan medroksyprogesteronu, partner(ki) przeszedł/przeszli wazektomię) przez cały czas udziału w badaniu i przez 1 tydzień po ostatniej dawce, chyba że ona i jej partner(ki) są bezpłodni (czyli kobiety, które miały obustronne wycięcie jajników i/lub histerektomię lub byli po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy; mężczyźni, którzy przeszli obustronną orchidektomię).
10. Wynik Karnofsky'ego co najmniej 60 (wymaga okazjonalnej pomocy, ale jest w stanie zaspokoić większość swoich potrzeb).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent jest w złym stanie ogólnym, w związku z czym jakiekolwiek opóźnienie w leczeniu nie może być tolerowane według uznania Badacza.
2. Bakterie oporne na ryfampicynę wykryto w próbce plwociny pacjenta pobranej w okresie poprzedzającym leczenie i zbadanej w laboratorium badawczym.
3. Pacjent był leczony dowolnym lekiem działającym na MTB w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1: izoniazyd, etambutol, amikacyna, cykloseryna, ryfabutyna, ryfampicyna, streptomycyna, kanamycyna, kwas paraaminosalicylowy, ryfapentyna, pirazynamid, tioacetazon, kapreomycyna, chinolony , tioamidy.
4. Pacjent ma w wywiadzie uczulenie na izoniazyd, etambutol, ryfampicynę i pirazynamid,
5. Pacjent ma historię wcześniejszej gruźlicy.
6. Pacjent ma wirusowe zapalenie wątroby typu B.
7. Pacjent miał wirusowe zapalenie wątroby typu C.
8. Pacjent jest zakażony wirusem HIV i ma liczbę CD4 < 350 komórek/ul (Wizyta 1).
9. Pacjent otrzymuje terapię antyretrowirusową (ART).
10. Pacjent przyjmował ryfampicynę w ciągu 30 dni przed Wizytą 1.
11. Pacjent jest cukrzykiem stosującym insulinę.
12. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (tylko pacjentki).
13. Pacjent ma historię i/lub obecność (lub dowody) neuropatii lub padaczki.

14. U pacjenta występowały w przeszłości lub występują aktualnie istotne klinicznie zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:

    1. niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie, arytmia, tachyarytmia czy stan po przebytym zawale mięśnia sercowego.
    2. wywiad rodzinny nagłej śmierci z nieznanej lub związanej z sercem przyczyny lub wydłużenia odstępu QTc.
15. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku wydłużającego odstęp QTc (w tym amiodaronu, beprydylu, chlorochiny, chloropromazyny, cyzaprydu, klarytromycyny, dizopiramidu, dofetylidu, domperydonu, droperydolu, erytromycyny, halofantryny, haloperydolu, ibutylidu, lewometadylu, mezorydazyny, metadonu, pentamidyny, pimozydu, chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, tiorydazyna).
16. Pacjent cierpi na jakąkolwiek chorobę lub stan, w którym stosowanie standardowych leków na gruźlicę lub któregokolwiek z ich składników jest przeciwwskazane, w tym między innymi alergię na jakikolwiek lek na gruźlicę lub jego składniki.
17. Istnieją klinicznie istotne dowody gruźlicy pozaklatkowej (gruźlica prosówkowa, gruźlica jamy brzusznej, gruźlica układu moczowo-płciowego, gruźlica zwyrodnieniowa stawów, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zgodnie z oceną badacza.
18. Dowody na poważne choroby płuc inne niż gruźlica lub niekontrolowana obturacyjna choroba oskrzeli.
19. U pacjenta występują klinicznie istotne zmiany w zapisie EKG, takie jak blok przedsionkowo-komorowy (AV), wydłużenie zespołu QRS o ponad 120 milisekund lub odstęp QTcF lub QTcB o ponad 450 milisekund w przesiewowym EKG.
20. Istnieją jakiekolwiek dowody świadczące o tym, że pacjent ma zaburzenia czynności nerek, w tym między innymi poziomy kreatyniny w surowicy powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego laboratorium.
21. Pacjent ma nieprawidłowe poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) i/lub transferazy aspertynianowej (AST) > 1-krotność górnej granicy zakresu referencyjnego laboratorium (podczas wizyty 1).
22. Istnieją dowody wskazujące, że pacjent ma klinicznie istotne choroby metaboliczne, żołądkowo-jelitowe, neurologiczne, psychiatryczne lub endokrynologiczne, nowotwór złośliwy lub inne nieprawidłowości (inne niż badane wskazanie).
23. Pacjent cierpi na jakąkolwiek chorobę lub stan, w którym stosuje się którykolwiek z produktów leczniczych wymienionych w sekcji dotyczącej leków zabronionych.
24. Pacjent ma znane lub podejrzewane, obecne lub przebyte nadużywanie narkotyków lub amfetaminy w ciągu ostatnich 2 lat, które w opinii Badacza jest wystarczające, aby zagrozić bezpieczeństwu lub współpracy pacjenta.
25. Pacjent ma znaną lub podejrzewaną historię znacznego spożycia alkoholu, tj. ponad 20 jednostek tygodniowo, w ciągu ostatnich 2 lat.
26. Pacjentka w ciągu 30 dni przed Wizytą 4 stosowała jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (m.in. ksenobiotyki, chinidyna, tyramina, ketokonazol, testosteron, chinina, gestoden, metyrapon, fenelzyna, doksorubicyna, , erytromycyna, kokaina, furafylina, cymetydyna, dekstrometorfan). Wyjątki mogą dotyczyć pacjentów, którzy otrzymywali jeden z tych leków lub substancji przez 3 dni lub krócej, jeśli przed Wizytą 4 nastąpił okres wypłukiwania równoważny co najmniej 5 okresom półtrwania tego leku lub substancji.
27. W ciągu 14 dni przed Wizytą 4 pacjentka stosowała wszelkie środki lecznicze, o których wiadomo, że wpływają na czynność głównych narządów (np. barbiturany, fenotiazyny, cymetydyna).