Phase IIa : innocuité, pharmacocinétique et tolérabilité du nitrite de sodium chez les patients atteints d'artériopathie périphérique-SONIC
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase IIa sur la détermination des doses pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et la tolérabilité de doses multiples de nitrite de sodium chez des patients atteints de maladie artérielle périphérique (MAP) - SONIC
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La maladie artérielle périphérique (MAP) est une manifestation de l'athérosclérose systémique et un puissant prédicteur de la mortalité cardiovasculaire (CV). La maladie systémique de l'athérosclérose chez ces patients entraîne des sténoses artérielles dans les artères irriguant les muscles des membres inférieurs. Pendant l'exercice, les sténoses limitent la capacité d'augmenter le flux sanguin, ce qui entraîne une inadéquation entre l'apport en oxygène et la demande métabolique, un déficit bioénergétique et un dysfonctionnement contractile musculaire ultérieur. Ainsi, la physiopathologie primaire de l'AOMI est liée à la limitation du débit sanguin et à l'hémodynamique anormale (pression de perfusion tissulaire et débit sanguin réduits) des membres inférieurs pendant l'exercice. Les patients atteints d'AOMI présentent généralement des symptômes de claudication intermittente (CI), souvent décrits par les patients comme une sensation de crampes, de douleurs ou de fatigue dans les muscles du mollet des jambes qui survient pendant l'activité physique. Notamment, le symptôme de douleur de claudication est dû à une ischémie induite par l'exercice dans les muscles de la jambe, entraînant une limitation significative de la capacité d'exercice fonctionnel et affectant négativement la qualité de vie.
Le nitrite de sodium est à l'étude en tant que nouveau traitement potentiel pour améliorer la fonction chez les patients atteints de MAP. L'objectif global de cette étude de dosage est d'évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique, la tolérabilité et l'activité biologique potentielle de doses multiples de nitrite de sodium par voie orale chez les patients atteints de MAP. Comme décrit ci-dessus, la physiopathologie principale de l'AOMI est liée à la limitation du flux sanguin des membres inférieurs, entraînant une tolérance limitée à l'exercice et une diminution de la qualité de vie. La MAP est très répandue chez les patients diabétiques, entraînant de mauvais résultats et une progression accélérée de la maladie par rapport aux homologues non diabétiques. Une caractéristique commune aux deux groupes de patients est la dysfonction endothéliale, la diminution de la biodisponibilité du NO et l'épuisement des réserves de NO, une découverte qui peut être aggravée lorsque la MAP et les conditions diabétiques coexistent. Le nitrite de sodium est un sel inorganique qui se trouve et se métabolise in vivo. Aux concentrations physiologiques, le nitrite de sodium est connu pour provoquer une vasodilatation, une caractéristique qui est renforcée dans les environnements hypoxiques ou ischémiques. L'anion nitrite agit comme un réservoir de NO et peut être facilement converti en NO actif par une réaction non enzymatique avec la désoxyhémoglobine, ce qui en fait un candidat unique pour un effet thérapeutique potentiel dans les tissus ischémiques. En conséquence, cette étude est conçue pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du nitrite de sodium ainsi que la relation pharmacocinétique et pharmacodynamique du nitrite de sodium à deux doses différentes par rapport au placebo. Les effets du nitrite de sodium sur la fonction endothéliale, un marqueur de la bioactivité du NO, et les mesures de la capacité de marche fonctionnelle seront également évalués.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- University of Colorado Denver Health Sciences Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Emory University
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Iowa
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Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
- University of Iowa
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45267
- University of Cincinnati
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- University Hospitals
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- The Cleveland Clinic
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- The Ohio State University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- University of Pennsylvania
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
- Vanderbilt Heart and Vascular Institute
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Le sujet a entre 35 et 85 ans inclus.
- Les sujets doivent être des hommes ou des femmes post-ménopausées, stérilisés ou utilisant un contraceptif approprié. Le contrôle des naissances approprié doit être l'abstinence totale, la stérilisation du partenaire masculin ou une méthode à double barrière associée à l'utilisation d'une contraception orale, d'un progestatif injectable, d'implants de lévonorgestrel, d'un anneau vaginal œstrogénique, de patchs contraceptifs percutanés ou d'un dispositif intra-utérin (DIU).
- Antécédents de maladie artérielle périphérique (MAP) confirmés par un dossier médical ou un indice de pression brachiale cheville au repos ≤ 0,90.
- S'il reçoit un traitement médical standard pour les facteurs de risque cardiaque, le sujet doit avoir suivi un traitement stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage. Les traitements ne doivent pas avoir changé de manière significative au cours du dernier mois et ne devraient pas changer pendant la durée de l'étude.
- Si les sujets présentent des symptômes de claudication, les sujets doivent avoir des symptômes stables des membres inférieurs pendant au moins 1 mois avant le dépistage.
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et volonté, documentée par un formulaire de consentement éclairé signé.
Critère d'exclusion:
- PAD non athérosclérotique.
- Revascularisation chirurgicale ou percutanée des membres inférieurs, preuve d'échec de la greffe ou autre intervention chirurgicale vasculaire périphérique au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.
- Revascularisation anticipée des membres inférieurs pendant la période de traitement.
- Infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 3 mois précédant le dépistage.
- Diabète mal contrôlé (HgA1c > 10,0).
- Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg) malgré le traitement.
- Pression artérielle systolique ≤ 100 mmHg selon le régime médical actuel.
- Hypersensibilité au nitrite de sodium ou à des composés apparentés.
- Insuffisance rénale documentée comme eGFR < 30 mL/minute/1,73 m2.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Espérance de vie < 6 mois.
- Une maladie chronique qui peut augmenter les risques associés à cette étude de l'avis de l'investigateur.
- Tumeur maligne active nécessitant un traitement antinéoplasique actif qui, de l'avis de l'investigateur, interférera avec le traitement ou la participation à l'étude.
- Infection active.
- NYHA CHF Classe III ou IV.
- Hospitalisation récente (< 30 jours) pour syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive ou accident vasculaire cérébral.
- Revascularisation coronarienne récente (< 30 jours).
- Précédemment traité avec des facteurs angiogéniques ou une thérapie par cellules souches dans l'année précédant le dépistage.
- Participation à un autre essai clinique PAD au cours du dernier mois précédant le dépistage.
- Tendon, muscle ou os exposé ou diagnostic d'ischémie critique de la jambe.
- Amputation antérieure dans les 3 mois précédant le dépistage ou amputation planifiée qui limiterait la marche (par ex. petit orteil est autorisé).
- La capacité du sujet à effectuer le test de marche de 6 minutes est limitée par des symptômes autres que la claudication.
- Diagnostic actuel d'abus d'alcool ou d'autres substances.
- Antécédents de méthémoglobinémie, [met-Hb > 15%].
- Incapacité de parler anglais (en raison de la nécessité d'administrer un questionnaire standardisé en anglais).
- Preuve d'anémie.
- Antécédents de maladie hémolytique chronique, y compris la drépanocytose.
- Utilisation chronique de médicaments anti-migraineux tels que l'imitrex ou le sumatriptan.
- Avoir un dépistage positif du déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase lors du dépistage.
- Sujets qui prennent régulièrement les médicaments suivants : allopurinol, inhibiteurs de la PDE-5, antidépresseurs tricycliques sédatifs, antihistaminiques, mépéridine et dépresseurs du système nerveux central apparentés, et nitrates.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Placebo
Cellulose microcristalline NF à 60 mg/capsule, BID
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0, 40 ou 80 mg deux fois par jour pendant 10 semaines suivi d'une augmentation d'une semaine de 2 fois la dose.
Autres noms:
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Expérimental: 40 mg de nitrite de sodium
Dose de 40 mg, deux fois par jour
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0, 40 ou 80 mg deux fois par jour pendant 10 semaines suivi d'une augmentation d'une semaine de 2 fois la dose.
Autres noms:
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Expérimental: 80 mg de nitrite de sodium
Dose de 80 mg, deux fois par jour
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0, 40 ou 80 mg deux fois par jour pendant 10 semaines suivi d'une augmentation d'une semaine de 2 fois la dose.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déclaration des événements indésirables pendant la période de traitement de 11 semaines.
Délai: 11 semaines
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L'objectif principal de cette étude clinique est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses multiples de 40 mg et 80 mg de nitrite de sodium deux fois par jour par rapport à un placebo sur une période de traitement de 10 semaines.
Les sujets seront invités à signaler tout événement indésirable pendant la période d'essai, et la pression artérielle, les niveaux de méthémoglobine et d'autres chimies sanguines seront évalués pendant la période d'essai pour les changements par rapport à la ligne de base.
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11 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation des changements dans la dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale (FMD) à 10 semaines de la ligne de base
Délai: 10 semaines
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Démontrer l'effet pharmacodynamique du nitrite de sodium sur les modifications de la fièvre aphteuse par imagerie avant l'administration du produit expérimental et 10 semaines après l'administration du produit expérimental mais avant l'augmentation de la dose.
La fièvre aphteuse a été mesurée au départ et à nouveau après 10 semaines de traitement.
La valeur à dix semaines a été soustraite de la valeur initiale.
Une valeur négative représente une aggravation de la fièvre aphteuse tandis qu'une valeur positive représente une amélioration de la fièvre aphteuse.
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10 semaines
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Évaluation des changements de distance de marche.
Délai: 10 semaines
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Démontrer l'effet pharmacodynamique du nitrite de sodium sur les modifications des mesures fonctionnelles de la distance de marche.
La distance qu'un sujet peut marcher en 6 minutes sera mesurée avant la première administration du produit expérimental et 10 semaines après la prise du produit expérimental mais avant l'augmentation de la dose.
La distance parcourue en 6 minutes a été mesurée au départ et à nouveau après 10 semaines de traitement.
La distance parcourue à dix semaines a été soustraite de la distance de base parcourue.
Une valeur négative représente une aggravation de la distance de marche tandis qu'une valeur positive représente une amélioration de la distance de marche.
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10 semaines
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Évaluation de l'amélioration de la qualité de vie à l'aide du questionnaire WIQ (Walking Impairment Questionnaire) et du questionnaire SF-36.
Délai: 10 semaines
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Démontrer l'effet pharmacodynamique du nitrite de sodium sur les changements dans les mesures des symptômes de claudication à l'aide de questionnaires sur la qualité de vie (WIQ et RAND SF-36).
Le WIQ est un instrument spécifique à une maladie qui mesure la marche communautaire.
Le questionnaire se compose de quatre sous-échelles (intensité de la douleur, distance, vitesse et escaliers).
Le SF-36 est un ensemble de 36 questions auxquelles le sujet fournit des réponses courtes concernant des problèmes de santé généraux choisis par le sujet.
Des questionnaires ont été administrés au départ et de nouveau après 10 semaines de traitement.
Les scores des sections individuelles ont été additionnés et divisés par le score maximal de la section pour obtenir un score en pourcentage, allant de 0 (incapacité à exécuter la tâche) à 100 (pas de difficulté).
Les scores de chaque section à dix semaines ont été soustraits des scores de base pour chaque section des questionnaires.
Une valeur négative représente une fonction en déclin, une valeur positive représente une amélioration au cours de la période d'étude.
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10 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Tony Giordano, Ph.D., TheraVasc Inc.
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- TheraVasc-TV1001-002
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