Fase IIa: Segurança, PK e Tolerabilidade do Nitrito de Sódio em Pacientes com Doença Arterial Periférica-SONIC
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase IIa de variação de dose para avaliar a segurança, a farmacocinética e a tolerabilidade de doses múltiplas de nitrito de sódio em pacientes com doença arterial periférica (DAP) - SONIC
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença arterial periférica (DAP) é uma manifestação da aterosclerose sistêmica e um forte preditor de mortalidade cardiovascular (CV). A doença sistêmica da aterosclerose nesses pacientes resulta em estenoses arteriais nas artérias que suprem os músculos das extremidades inferiores. Durante o exercício, as estenoses limitam a capacidade de aumentar o fluxo sanguíneo, o que leva a uma incompatibilidade entre oferta de oxigênio e demanda metabólica, déficit bioenergético e subsequente disfunção contrátil muscular. Assim, a fisiopatologia primária da DAP está relacionada à limitação do fluxo sanguíneo e à hemodinâmica anormal (redução da pressão de perfusão tecidual e do fluxo sanguíneo) dos membros inferiores durante o exercício. Pacientes com DAP geralmente apresentam sintomas de claudicação intermitente (CI), geralmente descritos pelos pacientes como cãibras, dor ou sensação de fadiga nos músculos da panturrilha das pernas que ocorre durante a atividade física. Notavelmente, o sintoma de dor de claudicação é devido à isquemia induzida pelo exercício nos músculos da perna, causando uma limitação significativa da capacidade funcional de exercício e afetando negativamente a qualidade de vida.
O nitrito de sódio está sendo investigado como uma nova terapia potencial para melhorar a função em pacientes com DAP. O objetivo geral deste estudo de variação de dose é avaliar a segurança, farmacocinética, tolerabilidade e potencial atividade biológica de múltiplas doses de nitrito de sódio oral em pacientes com PAD. Conforme descrito acima, a fisiopatologia primária da DAP está relacionada à limitação do fluxo sanguíneo das extremidades inferiores, resultando em tolerância limitada ao exercício e diminuição da qualidade de vida. A DAP é altamente prevalente em pacientes com diabetes, levando a resultados ruins e progressão acelerada da doença em comparação com contrapartes não diabéticas. Uma característica comum de ambos os grupos de pacientes é a disfunção endotelial, diminuição da biodisponibilidade de NO e depleção dos estoques de NO, um achado que pode ser agravado quando coexistem DAP e condições diabéticas. O nitrito de sódio é um sal inorgânico encontrado e metabolizado in vivo. Em concentrações fisiológicas, o nitrito de sódio é conhecido por causar vasodilatação, uma característica que é intensificada em ambientes hipóxicos ou isquêmicos. O ânion nitrito atua como um reservatório de NO e pode ser prontamente convertido em NO ativo por uma reação não enzimática com a desoxihemoglobina, tornando-o um candidato único para potencial efeito terapêutico em tecidos isquêmicos. Assim, este estudo foi concebido para avaliar a segurança e tolerabilidade do nitrito de sódio, bem como a relação farmacocinética e farmacodinâmica do nitrito de sódio em duas doses diferentes versus placebo. Os efeitos do nitrito de sódio na função endotelial, um marcador da bioatividade do NO, e medidas da capacidade funcional de caminhada também serão avaliados.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado Denver Health Sciences Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45267
- University of Cincinnati
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- The Cleveland Clinic
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- The Ohio State University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- University of Pennsylvania
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt Heart and Vascular Institute
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- O sujeito tem entre e incluindo 35 e 85 anos de idade.
- Os indivíduos devem ser homens ou mulheres na pós-menopausa, esterilizados ou usando controle de natalidade adequado. O controle de natalidade adequado deve ser abstinência total, esterilização do parceiro masculino ou método de barreira dupla combinado com o uso de contracepção oral, progestagênio injetável, implantes de levonorgestrel, anel vaginal estrogênico, adesivos contraceptivos percutâneos ou dispositivo intrauterino (DIU).
- História de Doença Arterial Periférica (DAP) confirmada em prontuário ou índice de pressão tornozelo-braquial em repouso ≤0,90.
- Se estiver recebendo tratamento médico padrão para fatores de risco cardíaco, o indivíduo deve estar em tratamento estável por pelo menos 1 mês antes da triagem. Os tratamentos não devem ter mudado significativamente no último mês e não se espera que mudem durante o estudo.
- Se os indivíduos apresentarem sintomas de claudicação, os indivíduos devem apresentar sintomas estáveis nas extremidades inferiores por pelo menos 1 mês antes da triagem.
- Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e vontade, conforme documentado por um formulário de consentimento informado assinado.
Critério de exclusão:
- DAP não aterosclerótica.
- Cirurgia de extremidade inferior ou revascularização percutânea, evidência de falha do enxerto ou outro procedimento cirúrgico vascular periférico nos últimos 6 meses antes da triagem.
- Revascularização antecipada da extremidade inferior dentro do período de tratamento.
- Infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 3 meses antes da triagem.
- Diabetes mal controlado (HgA1c > 10,0).
- Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg) apesar da terapia.
- Pressão arterial sistólica ≤100 mmHg no regime médico atual.
- Hipersensibilidade ao nitrito de sódio ou compostos relacionados.
- Insuficiência renal documentada como eGFR < 30 mL/minuto/1,73 m2.
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- Expectativa de vida < 6 meses.
- Uma doença crônica que pode aumentar os riscos associados a este estudo na opinião do investigador.
- Malignidade ativa que requer terapia antineoplásica ativa que irá, na opinião do investigador, interferir no tratamento ou participação no estudo.
- Infecção ativa.
- NYHA CHF Classe III ou IV.
- Hospitalização recente (< 30 dias) por síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva ou acidente vascular cerebral.
- Revascularização coronária recente (< 30 dias).
- Anteriormente tratado com fatores angiogênicos ou terapia com células-tronco dentro de 1 ano antes da triagem.
- Envolvimento em outro estudo clínico de PAD no último 1 mês antes da triagem.
- Tendão exposto, músculo ou osso ou um diagnóstico de isquemia crítica da perna.
- Amputação anterior dentro de 3 meses antes da triagem ou amputação planejada que limitaria a caminhada (por exemplo, dedo pequeno é permitido).
- A capacidade do sujeito de realizar o teste de caminhada de 6 minutos é limitada por outros sintomas além da claudicação.
- Diagnóstico atual de abuso de álcool ou outras substâncias.
- História de metemoglobinemia, [met-Hb > 15%].
- Incapacidade de falar inglês (devido à necessidade de administrar um questionário padronizado em inglês).
- Evidência de anemia.
- História de condição hemolítica crônica, incluindo doença falciforme.
- Uso crônico de medicamentos anti-enxaqueca, como Imitrex ou sumatriptano.
- Ter uma triagem positiva para deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase na triagem.
- Indivíduos que tomam regularmente os seguintes medicamentos: Alopurinol, inibidores da PDE-5, antidepressivos tricíclicos sedativos, anti-histamínicos, meperidina e depressores do sistema nervoso central relacionados e nitratos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo
Celulose microcristalina NF a 60 mg/cápsula, BID
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0, 40 ou 80 mg duas vezes por dia durante 10 semanas, seguido de um escalonamento de 1 semana de 2 vezes a dose.
Outros nomes:
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Experimental: 40 mg de nitrito de sódio
Dose de 40 mg, BID
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0, 40 ou 80 mg duas vezes por dia durante 10 semanas, seguido de um escalonamento de 1 semana de 2 vezes a dose.
Outros nomes:
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Experimental: 80 mg de nitrito de sódio
Dose de 80 mg, BID
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0, 40 ou 80 mg duas vezes por dia durante 10 semanas, seguido de um escalonamento de 1 semana de 2 vezes a dose.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Relato de eventos adversos durante o período de tratamento de 11 semanas.
Prazo: 11 semanas
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O objetivo primário deste estudo clínico é avaliar a segurança e a tolerabilidade de doses múltiplas de 40 mg e 80 mg de nitrito de sódio duas vezes ao dia em comparação com placebo durante um período de tratamento de 10 semanas.
Os indivíduos serão solicitados a relatar quaisquer eventos adversos durante o período de teste, e a pressão sanguínea, os níveis de metemoglobina e outras químicas do sangue serão avaliados durante o período de teste para alterações da linha de base.
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11 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação das alterações na dilatação mediada por fluxo da artéria braquial (FMD) em 10 semanas a partir da linha de base
Prazo: 10 semanas
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Demonstrar o efeito farmacodinâmico do nitrito de sódio nas alterações da febre aftosa por imagem antes da administração do produto experimental e 10 semanas após a administração do produto experimental, mas antes do escalonamento da dose.
FMD foi medido no início do estudo e novamente após 10 semanas de tratamento.
O valor em dez semanas foi subtraído do valor da linha de base.
Um valor negativo representa um agravamento da febre aftosa, enquanto um valor positivo representa uma melhoria da febre aftosa.
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10 semanas
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Avaliação das mudanças na distância percorrida.
Prazo: 10 semanas
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Demonstrar o efeito farmacodinâmico do nitrito de sódio nas alterações nas medidas funcionais da distância percorrida.
A distância que um indivíduo pode caminhar em 6 minutos será medida antes da primeira administração do produto experimental e 10 semanas após tomar o produto experimental, mas antes do escalonamento da dose.
A distância percorrida em 6 minutos foi medida no início e novamente após 10 semanas de tratamento.
A distância percorrida em dez semanas foi subtraída da distância inicial percorrida.
Um valor negativo representa uma piora na distância percorrida enquanto um valor positivo representa uma melhora na distância percorrida.
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10 semanas
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Avaliação da Melhoria da Qualidade de Vida Utilizando o WIQ (Walking Impairment Questionnaire) e o Questionário SF-36.
Prazo: 10 semanas
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Demonstrar o efeito farmacodinâmico do nitrito de sódio nas alterações nas medidas dos sintomas de claudicação usando questionários de qualidade de vida (WIQ & RAND SF-36).
O WIQ é um instrumento específico para doenças que mede a caminhada baseada na comunidade.
O questionário consiste em quatro subescalas (intensidade da dor, distância, velocidade e escadas).
O SF-36 é um conjunto de 36 perguntas que o sujeito fornece respostas curtas sobre questões gerais de saúde que o sujeito escolhe.
Os questionários foram administrados no início e novamente após 10 semanas de tratamento.
As pontuações das seções individuais foram somadas e divididas pela pontuação máxima da seção para obter uma pontuação percentual, variando de 0 (incapacidade de executar a tarefa) a 100 (sem dificuldade).
As pontuações para cada seção em dez semanas foram subtraídas das pontuações iniciais para cada seção dos questionários.
Um negativo representa declínio da função, um valor positivo representa melhoria durante o período de estudo.
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10 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Tony Giordano, Ph.D., TheraVasc Inc.
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- TheraVasc-TV1001-002
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