Fase IIa: seguridad, farmacocinética y tolerabilidad del nitrito de sodio en pacientes con enfermedad arterial periférica-SONIC
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase IIa de rango de dosis para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la tolerabilidad de dosis múltiples de nitrito de sodio en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) - SONIC
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad arterial periférica (EAP) es una manifestación de aterosclerosis sistémica y un fuerte predictor de mortalidad cardiovascular (CV). La enfermedad sistémica de aterosclerosis en estos pacientes da como resultado estenosis arterial en las arterias que irrigan los músculos de las extremidades inferiores. Durante el ejercicio, las estenosis limitan la capacidad de aumentar el flujo sanguíneo, lo que conduce a un desajuste entre el suministro de oxígeno y la demanda metabólica, un déficit bioenergético y la subsiguiente disfunción contráctil del músculo. Por lo tanto, la fisiopatología primaria de la EAP está relacionada con la limitación en el flujo sanguíneo y la hemodinámica anormal (presión de perfusión tisular y flujo sanguíneo reducidos) de las extremidades inferiores durante el ejercicio. Los pacientes con PAD comúnmente presentan síntomas de claudicación intermitente (IC), a menudo descritos por los pacientes como una sensación de calambres, dolor o fatiga en los músculos de la pantorrilla de las piernas que se produce durante la actividad física. En particular, el síntoma de dolor de claudicación se debe a la isquemia inducida por el ejercicio en los músculos de la pierna, lo que provoca una limitación significativa de la capacidad de ejercicio funcional y afecta negativamente la calidad de vida.
El nitrito de sodio se está investigando como una nueva terapia potencial para mejorar la función en pacientes con EAP. El objetivo general de este estudio de rango de dosis es evaluar la seguridad, la farmacocinética, la tolerabilidad y la actividad biológica potencial de dosis múltiples de nitrito de sodio oral en pacientes con EAP. Como se describió anteriormente, la fisiopatología principal de la EAP está relacionada con la limitación en el flujo sanguíneo de las extremidades inferiores, lo que da como resultado una tolerancia limitada al ejercicio y una disminución de la calidad de vida. La EAP es muy prevalente en pacientes con diabetes, lo que conduce a malos resultados y una progresión acelerada de la enfermedad en comparación con sus contrapartes no diabéticos. Una característica común de ambos grupos de pacientes es la disfunción endotelial, la disminución de la biodisponibilidad de NO y el agotamiento de las reservas de NO, un hallazgo que puede agravarse cuando la EAP y la diabetes coexisten. El nitrito de sodio es una sal inorgánica que se encuentra y metaboliza in vivo. Se sabe que, en concentraciones fisiológicas, el nitrito de sodio provoca vasodilatación, una característica que se potencia en entornos hipóxicos o isquémicos. El anión nitrito actúa como reservorio de NO y se puede convertir fácilmente en NO activo mediante una reacción no enzimática con la desoxihemoglobina, lo que lo convierte en un candidato único para el efecto terapéutico potencial en tejidos isquémicos. En consecuencia, este estudio está diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad del nitrito de sodio, así como la relación farmacocinética y farmacodinámica del nitrito de sodio en dos dosis diferentes frente al placebo. También se evaluarán los efectos del nitrito de sodio sobre la función endotelial, un marcador de la bioactividad del NO y las medidas de la capacidad funcional para caminar.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado Denver Health Sciences Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45267
- University of Cincinnati
-
Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals
-
Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- The Cleveland Clinic
-
Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- The Ohio State University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt Heart and Vascular Institute
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- El sujeto tiene entre 35 y 85 años inclusive.
- Los sujetos deben ser hombres o mujeres posmenopáusicos, esterilizados o que utilicen un método anticonceptivo adecuado. El control de la natalidad adecuado debe ser la abstinencia total, la esterilización de la pareja masculina o el método de doble barrera junto con el uso de anticonceptivos orales, progestágenos inyectables, implantes de levonorgestrel, anillo vaginal estrogénico, parches anticonceptivos percutáneos o dispositivo intrauterino (DIU).
- Historia de Enfermedad Arterial Periférica (EAP) confirmada por expediente médico o índice de presión braquial tobillo en reposo ≤0,90.
- Si recibe tratamiento médico estándar para factores de riesgo cardíaco, el sujeto debe haber estado en un tratamiento estable durante al menos 1 mes antes de la selección. Los tratamientos no deben haber cambiado significativamente en el último mes y no se espera que cambien durante la duración del estudio.
- Si los sujetos experimentan síntomas de claudicación, los sujetos deben tener síntomas estables en las extremidades inferiores durante al menos 1 mes antes de la selección.
- Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito y voluntad según lo documentado por un formulario de consentimiento informado firmado.
Criterio de exclusión:
- EAP no aterosclerótica.
- Revascularización quirúrgica o percutánea de las extremidades inferiores, evidencia de fracaso del injerto u otro procedimiento quirúrgico vascular periférico en los últimos 6 meses antes de la selección.
- Revascularización anticipada de las extremidades inferiores dentro del período de tratamiento.
- Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores a la selección.
- Diabetes mal controlada (HgA1c > 10,0).
- Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg) a pesar del tratamiento.
- Presión arterial sistólica ≤100 mmHg con el régimen médico actual.
- Hipersensibilidad al nitrito de sodio o compuestos relacionados.
- Insuficiencia renal documentada como eGFR < 30 mL/minuto/1,73 m2.
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Esperanza de vida < 6 meses.
- Una enfermedad crónica que puede aumentar los riesgos asociados con este estudio en opinión del investigador.
- Neoplasia maligna activa que requiere terapia antineoplásica activa que, en opinión del investigador, interferirá con el tratamiento o la participación en el estudio.
- Infección activa.
- NYHA CHF Clase III o IV.
- Hospitalización reciente (< 30 días) por síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o accidente cerebrovascular.
- Revascularización coronaria reciente (< 30 días).
- Previamente tratado con factores angiogénicos o terapia con células madre dentro de 1 año antes de la selección.
- Participación en otro ensayo clínico de PAD en el último mes antes de la selección.
- Tendón, músculo o hueso expuesto o un diagnóstico de isquemia crítica de la pierna.
- Amputación previa dentro de los 3 meses anteriores a la selección o amputación planificada que limitaría la marcha (p. se permite el dedo pequeño del pie).
- La capacidad del sujeto para realizar la prueba de caminata de 6 minutos está limitada por síntomas distintos a la claudicación.
- Diagnóstico actual de abuso de alcohol u otras sustancias.
- Antecedentes de metahemoglobinemia, [met-Hb > 15%].
- Incapacidad para hablar inglés (debido a la necesidad de administrar un cuestionario estandarizado en inglés).
- Evidencia de anemia.
- Antecedentes de afección hemolítica crónica, incluida la enfermedad de células falciformes.
- Uso crónico de medicamentos contra la migraña como Imitrex o sumatriptán.
- Tener una prueba positiva de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en la prueba.
- Sujetos que toman regularmente los siguientes medicamentos: alopurinol, inhibidores de la PDE-5, antidepresivos tricíclicos sedantes, antihistamínicos, meperidina y depresores del sistema nervioso central relacionados, y nitratos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Comparador de placebos: Placebo
Celulosa microcristalina NF a 60 mg/cápsula, BID
|
0, 40 u 80 mg dos veces al día durante 10 semanas seguido de una escalada de 1 semana de 2 veces la dosis.
Otros nombres:
|
|
Experimental: 40 mg de nitrito de sodio
Dosis de 40 mg, BID
|
0, 40 u 80 mg dos veces al día durante 10 semanas seguido de una escalada de 1 semana de 2 veces la dosis.
Otros nombres:
|
|
Experimental: 80 mg de nitrito de sodio
Dosis de 80 mg, BID
|
0, 40 u 80 mg dos veces al día durante 10 semanas seguido de una escalada de 1 semana de 2 veces la dosis.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Informe de eventos adversos durante el período de tratamiento de 11 semanas.
Periodo de tiempo: 11 semanas
|
El objetivo principal de este estudio clínico es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis múltiples de 40 mg y 80 mg de nitrito de sodio dos veces al día en comparación con el placebo durante un período de tratamiento de 10 semanas.
Se les pedirá a los sujetos que informen cualquier evento adverso durante el período de prueba, y se evaluarán la presión arterial, los niveles de metahemoglobina y otros parámetros químicos sanguíneos durante el período de prueba para detectar cambios con respecto al valor inicial.
|
11 semanas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Evaluación de los cambios en la dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial a las 10 semanas desde el inicio
Periodo de tiempo: 10 semanas
|
Demostrar el efecto farmacodinámico del nitrito de sodio sobre los cambios en la fiebre aftosa mediante imágenes antes de la administración del producto en investigación y 10 semanas después de la administración del producto en investigación, pero antes del aumento de la dosis.
La fiebre aftosa se midió al inicio y nuevamente después de 10 semanas de tratamiento.
El valor a las diez semanas se restó del valor inicial.
Un valor negativo representa un empeoramiento de la FMD, mientras que un valor positivo representa una mejora de la FMD.
|
10 semanas
|
|
Evaluación de cambios en la distancia a pie.
Periodo de tiempo: 10 semanas
|
Demostrar el efecto farmacodinámico del nitrito de sodio en los cambios en las medidas funcionales de la distancia recorrida.
La distancia que un sujeto puede caminar en 6 minutos se medirá antes de la primera administración del producto en investigación y 10 semanas después de tomar el producto en investigación pero antes del aumento de la dosis.
La distancia recorrida en 6 minutos se midió al inicio y nuevamente después de 10 semanas de tratamiento.
La distancia recorrida a las diez semanas se restó de la distancia recorrida de referencia.
Un valor negativo representa un empeoramiento de la distancia a pie, mientras que un valor positivo representa una mejora en la distancia a pie.
|
10 semanas
|
|
Evaluación de la mejora de la calidad de vida mediante el WIQ (Walking Impairment Questionnaire) y el cuestionario SF-36.
Periodo de tiempo: 10 semanas
|
Demostrar el efecto farmacodinámico del nitrito de sodio en los cambios en las medidas de los síntomas de claudicación utilizando cuestionarios de calidad de vida (WIQ y RAND SF-36).
El WIQ es un instrumento específico de la enfermedad que mide la marcha en la comunidad.
El cuestionario consta de cuatro subescalas (intensidad del dolor, distancia, velocidad y escaleras).
El SF-36 es un conjunto de 36 preguntas en las que el sujeto proporciona respuestas breves sobre problemas generales de salud que el sujeto elige.
Los cuestionarios se administraron al inicio y nuevamente después de 10 semanas de tratamiento.
Las puntuaciones de las secciones individuales se sumaron y dividieron por la puntuación máxima de la sección para obtener una puntuación porcentual, que iba desde 0 (incapacidad para realizar la tarea) hasta 100 (sin dificultad).
Las puntuaciones de cada sección a las diez semanas se restaron de las puntuaciones iniciales de cada sección de los cuestionarios.
Un valor negativo representa una función decreciente, un valor positivo representa una mejora durante el período de estudio.
|
10 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Tony Giordano, Ph.D., TheraVasc Inc.
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- TheraVasc-TV1001-002
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .