Fase IIa: veiligheid, farmacokinetiek en verdraagbaarheid van natriumnitriet bij patiënten met perifere arteriële ziekte-SONIC
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, fase IIa-dosisvariërende studie om de veiligheid, farmacokinetiek en verdraagbaarheid van meerdere doses natriumnitriet bij patiënten met perifere arteriële ziekte (PAD) te beoordelen - SONIC
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Perifere arterieziekte (PAD) is een manifestatie van systemische atherosclerose en een sterke voorspeller van cardiovasculaire (CV) mortaliteit. De systemische ziekte van atherosclerose bij deze patiënten resulteert in arteriële stenoses in de slagaders die de spieren van de onderste ledematen voeden. Tijdens inspanning beperken de stenoses het vermogen om de bloedstroom te verhogen, wat leidt tot een mismatch tussen zuurstoftoevoer en metabolische vraag, een bio-energetisch tekort en daaropvolgende disfunctie van de spiercontractie. De primaire pathofysiologie van PAD houdt dus verband met de beperking van de bloedstroom en abnormale hemodynamica (verminderde weefselperfusiedruk en bloedstroom) van de onderste ledematen tijdens inspanning. Patiënten met PAD vertonen gewoonlijk symptomen van claudicatio intermittens (IC), vaak beschreven door patiënten als een gevoel van kramp, pijn of vermoeidheid in de kuitspieren van de benen dat optreedt tijdens fysieke activiteit. Met name het symptoom van claudicatiopijn is te wijten aan door inspanning geïnduceerde ischemie in de beenspieren, waardoor de functionele inspanningscapaciteit aanzienlijk wordt beperkt en de kwaliteit van leven nadelig wordt beïnvloed.
Natriumnitriet wordt onderzocht als een potentiële nieuwe therapie voor het verbeteren van de functie bij patiënten met PAD. Het algemene doel van dit dosisbereikonderzoek is het evalueren van de veiligheid, farmacokinetiek, verdraagbaarheid en potentiële biologische activiteit van meervoudige doses oraal natriumnitriet bij patiënten met PAD. Zoals hierboven beschreven, is de primaire pathofysiologie van PAD gerelateerd aan de beperking van de bloedstroom van de onderste ledematen, resulterend in beperkte inspanningstolerantie en verminderde kwaliteit van leven. PAD komt veel voor bij patiënten met diabetes, wat leidt tot slechte resultaten en versnelde ziekteprogressie in vergelijking met niet-diabetische tegenhangers. Een gemeenschappelijk kenmerk van beide patiëntengroepen is endotheliale disfunctie, verminderde biologische beschikbaarheid van NO en uitputting van NO-voorraden, een bevinding die kan worden verergerd wanneer PAD en diabetische aandoeningen naast elkaar bestaan. Natriumnitriet is een anorganisch zout dat in vivo wordt gevonden en gemetaboliseerd. Bij fysiologische concentraties is bekend dat natriumnitriet vasodilatatie veroorzaakt, een eigenschap die versterkt wordt in hypoxische of ischemische omgevingen. Het nitriet-anion werkt als een NO-reservoir en kan gemakkelijk worden omgezet in actief NO door een niet-enzymatische reactie met deoxyhemoglobine, waardoor het een unieke kandidaat is voor een potentieel therapeutisch effect in ischemische weefsels. Dienovereenkomstig is deze studie opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid van natriumnitriet te beoordelen, evenals de farmacokinetische en farmacodynamische relatie van natriumnitriet bij twee verschillende doses versus placebo. De effecten van natriumnitriet op de endotheliale functie, een marker van NO-bioactiviteit en metingen van functioneel loopvermogen zullen ook worden beoordeeld.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
- University of Colorado Denver Health Sciences Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
- Emory University
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Verenigde Staten, 52242
- University of Iowa
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45267
- University of Cincinnati
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44106
- University Hospitals
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44106
- The Cleveland Clinic
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
- The Ohio State University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
- Vanderbilt Heart and Vascular Institute
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- De proefpersoon is tussen de 35 en 85 jaar oud.
- Proefpersonen moeten mannelijk of vrouwelijk zijn na de menopauze, gesteriliseerd zijn of geschikte anticonceptie gebruiken. Geschikte anticonceptie moet zijn: volledige onthouding, sterilisatie van de mannelijke partner of dubbele barrièremethode gecombineerd met het gebruik van orale anticonceptie, injecteerbaar progestageen, implantaten van levonorgestrel, oestrogene vaginale ring, percutane anticonceptiepleisters of spiraaltje (IUD).
- Geschiedenis van perifere arteriële ziekte (PAD) bevestigd door medische grafiek of een enkel-armdrukindex in rust ≤0,90.
- Als de patiënt een medische standaardbehandeling voor cardiale risicofactoren krijgt, moet hij gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening een stabiele behandeling hebben gehad. De behandelingen mogen de afgelopen maand niet significant zijn veranderd en zullen naar verwachting niet veranderen tijdens de duur van het onderzoek.
- Als proefpersonen claudicatio-symptomen ervaren, moeten proefpersonen ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening stabiele symptomen van de onderste ledematen hebben.
- Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en bereidheid zoals gedocumenteerd door een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier.
Uitsluitingscriteria:
- Niet-atherosclerotische PAD.
- Chirurgische of percutane revascularisatie van de onderste ledematen, bewijs van transplantaatfalen of andere perifere vasculaire chirurgische ingrepen binnen de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
- Verwachte revascularisatie van de onderste ledematen binnen de behandelperiode.
- Myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
- Slecht gecontroleerde diabetes (HgA1c > 10,0).
- Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg) ondanks therapie.
- Systolische bloeddruk ≤100 mmHg volgens het huidige medische regime.
- Overgevoeligheid voor natriumnitriet of verwante verbindingen.
- Nierinsufficiëntie gedocumenteerd als eGFR < 30 ml/minuut/1,73 m2.
- Zwangere of zogende vrouwen.
- Levensverwachting < 6 maanden.
- Een chronische ziekte die naar de mening van de onderzoeker de risico's van dit onderzoek kan verhogen.
- Actieve maligniteit die actieve antineoplastische therapie vereist en die, naar de mening van de onderzoeker, de studiebehandeling of deelname zal verstoren.
- Actieve infectie.
- NYHA CHF Klasse III of IV.
- Recente ziekenhuisopname (< 30 dagen) voor acuut coronair syndroom, myocardinfarct, congestief hartfalen of beroerte.
- Recente (< 30 dagen) coronaire revascularisatie.
- Eerder behandeld met angiogene factoren of stamceltherapie binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
- Betrokkenheid bij een ander klinisch onderzoek naar PAD in de afgelopen 1 maand voorafgaand aan de screening.
- Blootliggende pezen, spieren of botten of een diagnose van kritieke beenischemie.
- Eerdere amputatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of geplande amputatie die het lopen zou beperken (bijv. kleine teen is toegestaan).
- Het vermogen van de proefpersoon om de 6 minuten looptest uit te voeren wordt beperkt door andere symptomen dan claudicatio.
- Huidige diagnose van alcohol- of ander middelenmisbruik.
- Voorgeschiedenis van methemoglobinemie, [met-Hb > 15%].
- Onvermogen om Engels te spreken (vanwege de noodzaak om een gestandaardiseerde Engelstalige vragenlijst af te nemen).
- Bewijs van bloedarmoede.
- Geschiedenis van chronische hemolytische aandoening, waaronder sikkelcelanemie.
- Chronisch gebruik van antimigrainemedicatie zoals imitrex of sumatriptan.
- Zorg voor een positieve screening op glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie bij screening.
- Onderwerpen die regelmatig de volgende medicijnen gebruiken: allopurinol, PDE-5-remmers, sedativa tricyclische antidepressiva, antihistaminica, meperidine en verwante depressiva van het centrale zenuwstelsel, en nitraten.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Microkristallijne cellulose NF bij 60 mg/capsule, BID
|
0, 40 of 80 mg tweemaal daags gedurende 10 weken gevolgd door een verhoging van 1 week met 2 maal de dosis.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: 40 mg natriumnitriet
40 mg dosis, tweemaal daags
|
0, 40 of 80 mg tweemaal daags gedurende 10 weken gevolgd door een verhoging van 1 week met 2 maal de dosis.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: 80 mg Natriumnitriet
80 mg dosis, tweemaal daags
|
0, 40 of 80 mg tweemaal daags gedurende 10 weken gevolgd door een verhoging van 1 week met 2 maal de dosis.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Melding van bijwerkingen tijdens de behandelingsperiode van 11 weken.
Tijdsspanne: 11 weken
|
Het primaire doel van deze klinische studie is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudige doses van tweemaal daags 40 mg en 80 mg natriumnitriet in vergelijking met placebo gedurende een behandelingsperiode van 10 weken.
Proefpersonen zullen worden gevraagd om eventuele bijwerkingen tijdens de proefperiode te melden, en bloeddruk, methemoglobinespiegels en andere bloedchemieën zullen tijdens de proefperiode worden beoordeeld op veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde.
|
11 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Beoordeling van veranderingen in door stroming gemedieerde dilatatie (FMD) van de arteria brachialis 10 weken vanaf de basislijn
Tijdsspanne: 10 weken
|
Demonstreer het farmacodynamische effect van natriumnitriet op veranderingen in MKZ door middel van beeldvorming vóór toediening van het onderzoeksproduct en 10 weken na toediening van het onderzoeksproduct maar vóór dosisverhoging.
FMD werd gemeten bij baseline en opnieuw na 10 weken behandeling.
De waarde na tien weken werd afgetrokken van de basiswaarde.
Een negatieve waarde vertegenwoordigt een verslechtering van MKZ, terwijl een positieve waarde een verbetering van MKZ vertegenwoordigt.
|
10 weken
|
|
Beoordeling van veranderingen in loopafstand.
Tijdsspanne: 10 weken
|
Demonstreer het farmacodynamische effect van natriumnitriet op veranderingen in functionele maten van loopafstand.
De afstand die een proefpersoon kan lopen in 6 minuten wordt gemeten vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en 10 weken na inname van het onderzoeksgeneesmiddel maar vóór de dosisverhoging.
De afgelegde afstand in 6 minuten werd gemeten bij aanvang en opnieuw na 10 weken behandeling.
De gelopen afstand na tien weken werd afgetrokken van de basislijn gelopen afstand.
Een negatieve waarde vertegenwoordigt een verslechtering van de loopafstand, terwijl een positieve waarde een verbetering van de loopafstand vertegenwoordigt.
|
10 weken
|
|
Beoordeling van verbetering van kwaliteit van leven met behulp van de WIQ (Walking Impairment Questionnaire) en SF-36 Questionnaire.
Tijdsspanne: 10 weken
|
Demonstreer het farmacodynamische effect van natriumnitriet op veranderingen in metingen van claudicatiosymptomen met behulp van vragenlijsten over kwaliteit van leven (WIQ & RAND SF-36).
De WIQ is een ziektespecifiek instrument dat wandelen in de gemeenschap meet.
De vragenlijst bestaat uit vier subschalen (ernst van de pijn, afstand, snelheid en trappen).
De SF-36 is een set van 36 vragen waarop de proefpersoon korte antwoorden geeft over algemene gezondheidskwesties die de proefpersoon kiest.
Vragenlijsten werden afgenomen bij baseline en opnieuw na 10 weken behandeling.
Scores van de individuele secties werden opgeteld en gedeeld door de maximale score voor de sectie om een procentuele score te verkrijgen, variërend van 0 (onvermogen om taak uit te voeren) tot 100 (geen moeilijkheid).
De scores voor elke sectie na tien weken werden afgetrokken van de basisscores voor elke sectie van de vragenlijsten.
Een negatief staat voor afnemende functie, een positieve waarde staat voor verbetering gedurende de onderzoeksperiode.
|
10 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Tony Giordano, Ph.D., TheraVasc Inc.
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- TheraVasc-TV1001-002
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .