Fase IIa: Sikkerhet, PK og tolerabilitet av natriumnitritt hos pasienter med perifer arteriell sykdom-SONIC
En randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, fase IIa-dosevarierende studie for å vurdere sikkerheten, farmakokinetikken og toleransen til flere doser natriumnitritt hos pasienter med perifer arteriell sykdom (PAD) - SONIC
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Perifer arteriesykdom (PAD) er en manifestasjon av systemisk aterosklerose og en sterk prediktor for kardiovaskulær (CV) dødelighet. Den systemiske sykdommen aterosklerose hos disse pasientene resulterer i arterielle stenoser i arteriene som forsyner musklene i underekstremitetene. Under trening begrenser stenosene evnen til å øke blodstrømmen, noe som fører til misforhold mellom oksygentilførsel/metabolsk etterspørsel, et bioenergetisk underskudd og påfølgende muskelkontraktil dysfunksjon. Dermed er den primære patofysiologien til PAD relatert til begrensningen i blodstrøm og unormal hemodynamikk (redusert vevsperfusjonstrykk og blodstrøm) i underekstremitetene under trening. Pasienter med PAD har ofte symptomer på claudicatio intermittens (IC), ofte beskrevet av pasienter som en følelse av kramper, verking eller tretthet i leggmusklene i bena som oppstår under fysisk aktivitet. Spesielt skyldes symptomet på claudicatio-smerter anstrengelsesutløst iskemi i leggens muskler, noe som forårsaker en betydelig begrensning av funksjonell treningskapasitet og påvirker livskvaliteten negativt.
Natriumnitritt blir undersøkt som en potensiell ny terapi for å forbedre funksjon hos pasienter med PAD. Det overordnede målet med denne dosevarierende studien er å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken, tolerabiliteten og den potensielle biologiske aktiviteten til flere doser oral natriumnitritt hos pasienter med PAD. Som beskrevet ovenfor er den primære patofysiologien til PAD relatert til begrensningen i blodstrømmen i underekstremitetene, noe som resulterer i begrenset treningstoleranse og redusert livskvalitet. PAD er svært utbredt hos pasienter med diabetes, noe som fører til dårlige resultater og akselerert sykdomsprogresjon sammenlignet med ikke-diabetiske motstykker. Et fellestrekk for begge pasientgruppene er endotelial dysfunksjon, redusert NO-biotilgjengelighet og uttømming av NO-lagre, et funn som kan forsterkes når PAD og diabetiske tilstander eksisterer samtidig. Natriumnitritt er et uorganisk salt som finnes og metaboliseres in vivo. Ved fysiologiske konsentrasjoner er natriumnitritt kjent for å forårsake vasodilatasjon, en funksjon som forsterkes i hypoksiske eller iskemiske miljøer. Nitrittanionet virker som et NO-reservoar og kan lett omdannes til aktivt NO ved en ikke-enzymatisk reaksjon med deoksyhemoglobin, noe som gjør det til en unik kandidat for potensiell terapeutisk effekt i iskemisk vev. Følgelig er denne studien designet for å vurdere sikkerheten og toleransen til natriumnitritt samt det farmakokinetiske og farmakodynamiske forholdet mellom natriumnitritt ved to forskjellige doser versus placebo. Natriumnitritts effekter på endotelfunksjon, en markør for NO bioaktivitet, og mål på funksjonell gangkapasitet vil også bli vurdert.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
- University of Colorado Denver Health Sciences Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
- Emory University
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Forente stater, 52242
- University of Iowa
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45267
- University of Cincinnati
-
Cleveland, Ohio, Forente stater, 44106
- University Hospitals
-
Cleveland, Ohio, Forente stater, 44106
- The Cleveland Clinic
-
Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
- The Ohio State University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232
- Vanderbilt Heart and Vascular Institute
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Emnet er mellom og med 35 og 85 år.
- Personer må enten være menn eller kvinner postmenopausale, steriliserte eller bruke egnet prevensjon. Egnet prevensjon må være total avholdenhet, sterilisering av mannlig partner eller dobbel barrieremetode sammen med bruk av oral prevensjon, injiserbart gestagen, implantater av levonorgestrel, østrogen vaginalring, perkutan prevensjonsplaster eller intrauterin enhet (IUD).
- Anamnese med perifer arteriell sykdom (PAD) bekreftet av medisinsk diagram eller en ankelbrachial trykkindeks i hvile ≤0,90.
- Hvis pasienten mottar medisinsk standardbehandling for hjerterisikofaktorer, må pasienten ha vært på stabil behandling i minst 1 måned før screening. Behandlinger må ikke ha endret seg vesentlig den siste måneden og forventes ikke å endre seg i løpet av studiens varighet.
- Hvis forsøkspersonene opplever claudicatio-symptomer, må forsøkspersonene ha stabile underekstremitetssymptomer i minst 1 måned før screening.
- Evne til å gi skriftlig informert samtykke og vilje som dokumentert ved et signert skjema for informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Ikke-aterosklerotisk PAD.
- Kirurgisk eller perkutan revaskularisering i nedre ekstremiteter, tegn på graftsvikt eller annen perifer vaskulær kirurgisk prosedyre innen de siste 6 månedene før screening.
- Forventet revaskularisering av nedre ekstremiteter innen behandlingsperioden.
- Hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 3 måneder før screening.
- Dårlig kontrollert diabetes (HgA1c > 10,0).
- Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mmHg) til tross for behandling.
- Systolisk blodtrykk ≤100 mmHg på gjeldende medisinsk diett.
- Overfølsomhet overfor natriumnitritt eller relaterte forbindelser.
- Nyreinsuffisiens dokumentert som eGFR < 30 ml/minutt/1,73 m2.
- Gravide eller ammende kvinner.
- Forventet levealder < 6 måneder.
- En kronisk sykdom som kan øke risikoen forbundet med denne studien etter etterforskerens oppfatning.
- Aktiv malignitet som krever aktiv anti-neoplastisk terapi som etter utrederens mening vil forstyrre studiebehandling eller deltakelse.
- Aktiv infeksjon.
- NYHA CHF klasse III eller IV.
- Nylig sykehusinnleggelse (< 30 dager) for akutt koronarsyndrom, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt eller hjerneslag.
- Nylig (< 30 dager) koronar revaskularisering.
- Tidligere behandlet med angiogene faktorer eller stamcellebehandling innen 1 år før screening.
- Involvering i en annen klinisk PAD-studie innen siste 1 måned før screening.
- Eksponert sene, muskel eller bein eller en diagnose av kritisk beniskemi.
- Tidligere amputasjon innen 3 måneder før screening eller planlagt amputasjon som ville begrense gange (f.eks. liten tå er tillatt).
- Forsøkspersonens evne til å utføre 6-minutters gangtesten er begrenset av andre symptomer enn claudicatio.
- Nåværende diagnose av alkohol eller annet rusmisbruk.
- Anamnese med methemoglobinemi, [met-Hb > 15 %].
- Manglende evne til å snakke engelsk (på grunn av behov for å administrere standardisert engelskspråklig spørreskjema).
- Bevis på anemi.
- Anamnese med kronisk hemolytisk tilstand, inkludert sigdcellesykdom.
- Kronisk bruk av anti-migrene medisiner som Imitrex eller sumatriptan.
- Ha en positiv screening for glukose-6-fosfatdehydrogenase-mangel ved screening.
- Personer som regelmessig tar følgende medisiner: Allopurinol, PDE-5-hemmere, beroligende trisykliske antidepressiva, antihistaminer, meperidin og relaterte sentralnervesystemdempende midler og nitrater.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose NF ved 60 mg/kapsel, BID
|
0, 40 eller 80 mg to ganger hver dag i 10 uker etterfulgt av en 1 ukes opptrapping på 2 ganger dosen.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 40 mg natriumnitritt
40 mg dose, BID
|
0, 40 eller 80 mg to ganger hver dag i 10 uker etterfulgt av en 1 ukes opptrapping på 2 ganger dosen.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 80 mg natriumnitritt
80 mg dose, BID
|
0, 40 eller 80 mg to ganger hver dag i 10 uker etterfulgt av en 1 ukes opptrapping på 2 ganger dosen.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Rapportering av uønskede hendelser i løpet av 11 ukers behandlingsperiode.
Tidsramme: 11 uker
|
Hovedmålet med denne kliniske studien er å evaluere sikkerheten og toleransen til flere doser på 40 mg og 80 mg natriumnitritt to ganger daglig sammenlignet med placebo over en 10 ukers behandlingsperiode.
Forsøkspersonene vil bli bedt om å rapportere eventuelle uønskede hendelser i løpet av prøveperioden, og blodtrykk, methemoglobinnivåer og andre blodkjemier vil bli vurdert i løpet av prøveperioden for endringer fra baseline.
|
11 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vurdering av endringer i brachial arterie flow-mediert dilatasjon (FMD) ved 10 uker fra baseline
Tidsramme: 10 uker
|
Demonstrere den farmakodynamiske effekten av natriumnitritt på endringer i MKS ved bildediagnostikk før administrasjon av undersøkelsesprodukt og 10 uker etter administrasjon av undersøkelsesprodukt, men før doseøkning.
FMD ble målt ved baseline og igjen etter 10 ukers behandling.
Verdien etter ti uker ble trukket fra grunnverdien.
En negativ verdi representerer en forverring av MKS mens en positiv verdi representerer en forbedring av MKS.
|
10 uker
|
|
Vurdering av endringer i gangavstand.
Tidsramme: 10 uker
|
Demonstrere den farmakodynamiske effekten av natriumnitritt på endringer i funksjonelle mål for gangavstand.
Avstanden et forsøksperson kan gå på 6 minutter vil bli målt før første administrasjon av undersøkelsesproduktet og 10 uker etter inntak av undersøkelsesproduktet, men før doseøkning.
Gått avstand på 6 minutter ble målt ved baseline og igjen etter 10 ukers behandling.
Avstanden som gikk etter ti uker ble trukket fra grunnlinjedistansen som gikk.
En negativ verdi representerer en forverring av gangavstand mens en positiv verdi representerer en forbedring i gangavstand.
|
10 uker
|
|
Vurdering av forbedring av livskvalitet ved bruk av WIQ (Walking Impairment Questionnaire) og SF-36 Questionnaire.
Tidsramme: 10 uker
|
Demonstrere den farmakodynamiske effekten av natriumnitritt på endringer i mål på claudicatio-symptomer ved å bruke spørreskjemaer om livskvalitet (WIQ & RAND SF-36).
WIQ er et sykdomsspesifikt instrument som måler fellesskapsbasert gange.
Spørreskjemaet består av fire underskalaer (smertens alvorlighetsgrad, avstand, hastighet og trapper).
SF-36 er et sett med 36 spørsmål som faget gir korte svar på angående generelle helsespørsmål som faget velger.
Spørreskjemaer ble administrert ved baseline og igjen etter 10 ukers behandling.
Poeng fra de enkelte seksjonene ble summert og delt på den maksimale poengsummen for seksjonen for å oppnå en prosentpoengsum, fra 0 (manglende evne til å utføre oppgaven) til 100 (ingen vanskeligheter).
Poengsummene for hver seksjon etter ti uker ble trukket fra grunnlinjeskårene for hver seksjon av spørreskjemaene.
En negativ representerer synkende funksjon, en positiv verdi representerer forbedring over studieperioden.
|
10 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Tony Giordano, Ph.D., TheraVasc Inc.
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- TheraVasc-TV1001-002
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .