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Un essai de phase I sur l'enzastaurine (LY317615) en association avec le carboplatine chez des adultes atteints de gliomes récurrents

27 août 2013 mis à jour par: Eli Lilly and Company

Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité de l'Enzastaurine, un médicament expérimental qui peut empêcher la croissance des vaisseaux tumoraux, en association avec le Carboplatine, pour les patients qui ont un gliome, un type de tumeur cérébrale. Le carboplatine est utilisé pour traiter de nombreux types de cancers, mais pas les gliomes récurrents. La croissance tumorale implique la formation et l'accumulation de nouvelles cellules cancéreuses, nécessitant un apport sanguin. La recherche montre que les cellules tumorales cérébrales peuvent produire des substances qui stimulent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Cette étude examinera si la combinaison de médicaments peut arrêter ce processus.

Les patients âgés de 18 ans et plus qui ont des gliomes récurrents, qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas et qui n'ont pas de maladies graves peuvent être éligibles pour cette étude. Environ 96 patients participeront pendant 1 an. Ils subiront un examen physique, donneront des échantillons de sang et d'urine pour analyse et subiront une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une tomodensitométrie (TDM) concernant la croissance tumorale, et peut-être un électrocardiogramme. Les patients peuvent également subir une IRM dynamique avec spectroscopie ou PET scan (tomographie par émission de positrons), pour distinguer une tumeur vivante d'une tumeur mourante. Les chercheurs étudient des patients prenant un certain type de médicament anticonvulsivant et des patients qui ne le prennent pas, car certains médicaments anticonvulsivants peuvent modifier la façon dont le corps gère un médicament tel que l'Enzastaurin. Il y aura deux groupes de participants, de 16 à 48 chacun. Le groupe A ne prend pas de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques et le groupe B prend de tels médicaments. Dans les groupes A et B, il y a quatre niveaux de dose, avec 4 à 12 patients à chaque niveau. Les médecins des patients leur diront à quel groupe ils appartiennent et quelle quantité d'enzastaurine et de carboplatine ils prendront. Le traitement consiste en Enzastaurin tous les jours pendant 5 semaines dans le cycle 1 uniquement et pendant 4 semaines à partir du cycle 2 (chaque période de 4 semaines comme un cycle). Les patients prennent Enzastaurin dans les 30 minutes après un repas. L'anamnèse, les examens physiques et neurologiques sont répétés à la fin du cycle 1, puis toutes les 4 semaines. Les patients subiront une nouvelle IRM ou tomodensitométrie de la tête avant chaque cycle. S'ils tolèrent les médicaments sans effets secondaires graves et que la tumeur ne se développe pas, ils peuvent continuer avec un autre cycle d'Enzastaurine, en prenant les comprimés tous les jours, et le Carboplatine étant perfusé le Jour 8 du Cycle 1 et le Jour 1 de chaque cycle supplémentaire. Des tests de laboratoire de routine sont effectués régulièrement. Les patients continueront les cycles de traitement de 4 semaines tant qu'ils n'auront pas d'effets secondaires graves et qu'il n'y aura aucun signe de croissance tumorale. Les effets secondaires d'Enzastaurin peuvent être la fatigue, la constipation, la toux et les nausées. Chez les hommes, il peut y avoir une diminution du nombre de spermatozoïdes. Le carboplatine peut entraîner une faible numération des cellules sanguines et des plaquettes, et il peut également y avoir une réaction allergique. Les vomissements sont un effet secondaire probable. Aux sites d'injection, il peut y avoir une rougeur, un gonflement et une douleur.

Cette étude peut ou non avoir un avantage direct pour les participants. Cependant, les informations obtenues peuvent aider le sponsor de l'étude, Eli Lilly and Company, et peuvent aider à l'avenir les patients atteints de gliomes.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Gliomes récurrents

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

L'enzastaurine, un bisindolylmaléimide macrocyclique qui perturbe l'activité phosphotransférase intrinsèque des isoformes PKC conventionnelles et nouvelles via une interaction au site de liaison de l'ATP, affiche une sélectivité dans l'inhibition des isoformes. Des études précliniques démontrent une puissante activité anti-angiogénique de l'enzastaurine et des études chez des volontaires normaux et des patients atteints de tumeurs solides démontrent que le médicament est très bien toléré à des doses qui atteignent une concentration sérique biologiquement active.
Le carboplatine a montré une activité en monothérapie dans le traitement des gliomes malins récurrents chez l'adulte et les données précliniques générées dans notre laboratoire démontrent une activité anti-gliome additive avec l'enzastaurine. Le profil de sécurité du carboplatine et les données précliniques et cliniques soutiennent son utilisation en association avec l'enzastaurine chez les patients atteints de gliomes malins.

Objectif:

-Établir la dose maximale tolérée d'enzastaurine en association avec le carboplatine chez les patients atteints de tumeurs cérébrales primitives réfractaires ne prenant aucun antiépileptique inducteur enzymatique (nEIAED) et chez les patients sous EIAED.

Admissibilité:

-Les patients atteints de gliome malin histologiquement prouvé sont éligibles pour cette étude.

Conception:

-Les patients seront stratifiés en deux groupes en fonction de leurs médicaments antiépileptiques (nEIAEDs = Groupe A, EIAED = Groupe B)

Groupe A : Chaque cycle de traitement comprendra de l'enzastaurine administrée quotidiennement pendant 4 semaines sans interruption entre les cycles. Tous les patients recevront une période de traitement initial de 7 jours (cycle 1) consistant en une dose de charge d'enzastaurine orale le jour 1 à 1125 mg, suivie d'enzastaurine administrée une fois par jour à 500 mg pendant 6 jours supplémentaires afin d'atteindre l'état d'équilibre pharmacocinétique d'enzastaurine. La première dose de carboplatine sera administrée le jour 8 du cycle 1, qui consistera en 35 jours. Après la période de traitement initial, le premier cycle d'association d'enzastaurine et de carboplatine (cycle 2) débutera sous la forme d'un cycle de 28 jours. Au cours de chaque cycle combiné, l'enzastaurine sera administrée par voie orale à raison de 500 mg une fois par jour les jours 1 à 28 et le carboplatine sera administré en perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes le jour 1 tous les 28 jours. La dose de carboplatine sera de 3 ASC pour le niveau de dose un. Pour les niveaux de dose 2, 3 et 4, la dose de carboplatine sera respectivement de 4, 5 et 6 ASC.

Groupe B : Chaque cycle de traitement consistera en l'administration quotidienne d'enzastaurine pendant 4 semaines sans interruption entre les cycles. Tous les patients recevront une période de traitement initial de 7 jours (cycle 1) consistant en une dose de charge d'enzastaurine orale le jour 1 à 1125 mg, suivie d'enzastaurine administrée une fois par jour à 875 mg pendant 6 jours supplémentaires afin d'atteindre l'état d'équilibre pharmacocinétique d'enzastaurine. La première dose de carboplatine sera administrée le jour 8 du cycle 1, qui consistera en 35 jours. Après la période de traitement initial, le premier cycle d'association d'enzastaurine et de carboplatine (cycle 2) débutera sous la forme d'un cycle de 28 jours. Au cours de chaque cycle combiné, l'enzastaurine sera administrée par voie orale une fois par jour les jours 1 à 28 à raison de 875 mg et le carboplatine sera administré en perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes le jour 1 tous les 28 jours. La dose de carboplatine sera de 3 ASC pour le niveau de dose un. Pour les niveaux de dose 2, 3 et 4, la dose de carboplatine sera respectivement de 4, 5 et 6 ASC.

Le National Cancer Institute (NCI) a enregistré cet essai avec Eli Lilly comme sponsor. Le NCI n'a pas mis à jour le dossier. En juin 2013, le NCI a transféré l'essai à Lilly's clinicaltrials.gov compte et Lilly a mis à jour le dossier avec le statut de l'essai, la date de début de l'étude et les dates d'achèvement. Cet essai n'est pas un essai applicable en vertu de la Food and Drug Administration Amendments Act de 2007 (FDAAA).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients atteints de gliome malin histologiquement prouvé qui ont une maladie évolutive suite à un traitement standard seront éligibles pour ce protocole. Les gliomes malins comprennent le glioblastome multiforme (GBM), l'astrocytome anaplasique (AA), l'oligodendrogliome anaplasique (AO), l'oligoastrocytome mixte anaplasique (AMO) ou le gliome malin NOS (non spécifié autrement). De plus, les patients atteints de tumeurs neuroectodermiques primitives (PNET) du système nerveux central, de gliomes de bas grade progressifs et de gliomes du tronc cérébral diagnostiqués par radiographie seront éligibles.
Les patients doivent avoir des preuves sans équivoque de la progression de la tumeur par IRM ou tomodensitométrie. Cette analyse doit être effectuée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et sur un dosage de stéroïdes stable depuis au moins 5 jours. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est nécessaire. Le même type de scanner, c'est-à-dire IRM ou scanner doit être utilisé pendant toute la durée du protocole de traitement pour la mesure de la tumeur.
Les patients ayant subi une résection récente d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent :
R. Ils se sont remis des effets de la chirurgie.
B. La maladie résiduelle après la résection d'une tumeur récurrente n'est pas obligatoire pour l'éligibilité à l'étude. Pour évaluer au mieux l'étendue de la maladie résiduelle après l'opération, une tomodensitométrie/IRM doit être effectuée :
- au plus tard 96 heures dans la période postopératoire immédiate ou
- au moins 4 semaines après l'opération, et
- dans les 14 jours suivant l'inscription, et
- sur une dose de stéroïde stable depuis au moins 5 jours.
Si l'analyse de 96 heures a lieu plus de 14 jours avant l'enregistrement, l'analyse doit être répétée. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est requise sur une dose stable de stéroïdes pendant au moins 5 jours.
Les patients doivent avoir échoué à une radiothérapie antérieure et doivent avoir un intervalle supérieur ou égal à 4 semaines entre la fin de la radiothérapie et l'entrée à l'étude.
Tous les patients ou leur LAR (Représentant Légalement Autorisé) précédemment désigné (si le patient est considéré par le médecin traitant comme atteint d'une déficience cognitive ou d'une déficience douteuse de telle sorte que la capacité du patient à donner un consentement éclairé est discutable) doit signer une déclaration consentement indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de cette étude. Les patients seront enregistrés avant le début de l'étude.
Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus et avoir une espérance de vie supérieure à 8 semaines.
Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky supérieur ou égal à 60.
Les patients doivent s'être remis des effets toxiques d'un traitement antérieur : 2 semaines pour tout agent expérimental non cytotoxique, 4 semaines pour un traitement cytotoxique antérieur, 2 semaines pour la vincristine, 6 semaines pour les nitrosourées, 3 semaines pour l'administration de procarbazine et 1 semaine pour les agents non cytotoxiques. agents, par exemple, interféron, tamoxifène, thalidomide, acide cis-rétinoïque, etc. (le radiosensibilisant ne compte pas). Toute question relative à la définition d'agents non cytotoxiques doit être adressée au responsable de l'étude.
Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate (GB supérieur ou égal à 3 000/microl, ANC supérieur ou égal à 1 500/mm(3), numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm(3) et hémoglobine supérieure à ou égale à 10 g/dl), une fonction hépatique adéquate (SGOT et bilirubine inférieures ou égales à 2 fois la LSN) et une fonction rénale adéquate (créatinine inférieure ou égale à 1,5 mg/dl et/ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à à 60 cc/min) avant de commencer le traitement. Ces tests doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'inscription. Le niveau d'éligibilité pour l'hémoglobine peut être atteint par transfusion.
Les patients ne doivent pas avoir de maladies médicales importantes qui, de l'avis de l'investigateur, ne peuvent pas être contrôlées de manière adéquate avec un traitement approprié ou compromettraient la capacité du patient à tolérer ce traitement.
Cette étude a été conçue pour inclure les femmes et les minorités, mais n'a pas été conçue pour mesurer les différences d'effets d'intervention. Les hommes et les femmes seront recrutés sans distinction de sexe. Aucune exclusion à cette étude ne sera fondée sur la race.
Les patientes doivent pratiquer une contraception adéquate.
Le traitement antérieur avec un médicament antiépileptique inducteur enzymatique doit avoir été interrompu au moins 14 jours avant l'entrée à l'étude pour les patients du groupe A.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les patients qui, de l'avis du médecin traitant, ont des maladies cardiaques, hépatiques ou rénales actives importantes ne sont pas éligibles.
Pas d'utilisation concomitante d'autres agents chimiothérapeutiques standard ou d'agents expérimentaux.
Traitement antérieur avec une thérapie à base de platine.
Patients connus pour avoir une réaction allergique au mannitol.
Patients connus pour avoir une tumeur maligne active autre que leur gliome malin (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus).
Les patients qui ont une infection active nécessitant des antibiotiques IV.
Les patientes enceintes ou qui allaitent.
Les patients qui ont une maladie qui masquera la toxicité ou altérera dangereusement le métabolisme des médicaments.
QTc avec correction de Bazett non mesurable, ou supérieur ou égal à 460 msec sur l'ECG de dépistage. Si un patient a un QTc supérieur ou égal à 460 msec sur l'ECG de dépistage, un deuxième ECG de dépistage peut être répété à au moins 24 heures d'intervalle. Le QTc moyen des 2 ECG de dépistage doit être inférieur à 460 msec pour que le patient soit éligible à l'étude.
ECG démontrant une arythmie cliniquement significative (contraction ventriculaire prématurée multifocale [PVC], bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire, bradycardie) symptomatique ou nécessitant un traitement (CTCAE Grade 3), ou une tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.
Les patients qui ont des ECG de base suggérant une ischémie cardiaque passée ou présente ne seront pas éligibles à moins qu'ils aient un bilan cardiaque négatif approprié (tel que défini par le P.I. de cet essai) (c'est-à-dire, échocardiogramme, test d'effort).
Les patients peuvent ne pas être sous anticoagulants systémiques (c'est-à-dire héparine, warfarine, petits fragments d'héparine).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: TRAITEMENT

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Établir la dose maximale tolérée d'enzastaurine en association avec le carboplatine chez les patients atteints de tumeurs cérébrales primitives réfractaires ne prenant aucun antiépileptique inducteur enzymatique (EIAED) et chez les patients sous EIAED.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Obtenir des données exploratoires concernant la relation entre les résultats cliniques et l'activation de GSK3-b dans les cellules mononucléaires du sang périphérique chez les patients traités.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Eli Lilly and Company

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

NIH Clinical Center Detailed Web Page

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 janvier 2007

Achèvement primaire (RÉEL)

1 juillet 2013

Achèvement de l'étude (RÉEL)