Uno studio di fase I di enzastaurina (LY317615) in combinazione con carboplatino negli adulti con gliomi ricorrenti

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. I pazienti con glioma maligno istologicamente provato che hanno una malattia progressiva dopo il trattamento standard saranno idonei per questo protocollo. I gliomi maligni comprendono il glioblastoma multiforme (GBM), l'astrocitoma anaplastico (AA), l'oligodendroglioma anaplastico (AO), l'oligoastrocitoma misto anaplastico (AMO) o il glioma maligno NOS (non altrimenti specificato). Inoltre, saranno ammissibili pazienti con tumori neuroectodermici primitivi (PNET) del sistema nervoso centrale, gliomi progressivi di basso grado e gliomi del tronco encefalico diagnosticati radiograficamente.
2. I pazienti devono avere prove inequivocabili di progressione del tumore mediante risonanza magnetica o TC. Questa scansione deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con un dosaggio di steroidi stabile da almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale. Lo stesso tipo di scansione, ovvero risonanza magnetica o TC, deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento del protocollo per la misurazione del tumore.

3. I pazienti sottoposti a resezione recente di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni:

   R. Si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico.

   B. La malattia residua dopo la resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua dopo l'intervento, è necessario eseguire una TC/RM:

   • entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo postoperatorio o
   • almeno 4 settimane dopo l'intervento e
   • entro 14 giorni dalla registrazione, e
   • con un dosaggio di steroidi stabile da almeno 5 giorni.

   Se la scansione di 96 ore è più di 14 giorni prima della registrazione, la scansione deve essere ripetuta. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale con un dosaggio di steroidi stabile per almeno 5 giorni.

4. I pazienti devono aver fallito la precedente radioterapia e devono avere un intervallo maggiore o uguale a 4 settimane dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio.
5. Tutti i pazienti o il loro LAR (Legally Authorized Rappresentante) precedentemente designato (se il paziente è ritenuto dal medico curante con compromissione cognitiva o discutibilmente compromessa in modo tale che la capacità del paziente di dare il consenso informato è discutibile) devono firmare un informato consenso indicando che sono a conoscenza della natura investigativa di questo studio. I pazienti saranno registrati prima di iniziare lo studio.
6. I pazienti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni e un'aspettativa di vita superiore a 8 settimane.
7. I pazienti devono avere un Karnofsky performance status maggiore o uguale a 60.
8. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente: 2 settimane da qualsiasi agente sperimentale non citotossico, 4 settimane da precedente terapia citotossica, due settimane da vincristina, 6 settimane da nitrosourea, 3 settimane dalla somministrazione di procarbazina e 1 settimana da terapia non citotossica agenti, ad esempio interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis-retinoico, ecc. (il radiosensibilizzante non conta). Eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate alla Cattedra di studio.
9. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (globuli bianchi maggiore o uguale a 3.000/microl, ANC maggiore o uguale a 1.500/mm(3), conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm(3) ed emoglobina maggiore di o uguale a 10 gm/dl), funzionalità epatica adeguata (SGOT e bilirubina inferiore o uguale a 2 volte ULN) e funzionalità renale adeguata (creatinina inferiore o uguale a 1,5 mg/dL e/o clearance della creatinina maggiore o uguale a a 60 cc/min) prima di iniziare la terapia. Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione. Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.
10. I pazienti non devono avere alcuna malattia medica significativa che, a giudizio dello sperimentatore, non possa essere adeguatamente controllata con una terapia appropriata o che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare questa terapia.
11. Questo studio è stato progettato per includere donne e minoranze, ma non è stato progettato per misurare le differenze degli effetti dell'intervento. Saranno reclutati uomini e donne senza preferenza di genere. Nessuna esclusione da questo studio sarà basata sulla razza.
12. I pazienti devono praticare una contraccezione adeguata.
13. Il precedente trattamento con un farmaco antiepilettico induttore enzimatico deve essere stato interrotto almeno 14 giorni prima dell'ingresso nello studio per i pazienti del gruppo A.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. I pazienti che, a parere del medico curante, hanno significative malattie cardiache, epatiche o renali attive non sono ammissibili.
2. Nessun uso concomitante di altri chemioterapici standard o agenti investigativi.
3. Precedente trattamento con terapia a base di platino.
4. Pazienti noti per avere una risposta allergica al mannitolo.
5. Pazienti noti per avere un tumore maligno attivo diverso dal loro glioma maligno (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice).
6. Pazienti con un'infezione attiva che richiede antibiotici EV.
7. Pazienti in gravidanza o allattamento.
8. Pazienti affetti da qualsiasi malattia che oscuri la tossicità o alteri pericolosamente il metabolismo del farmaco.
9. QTc con correzione di Bazett non misurabile o maggiore o uguale a 460 msec all'ECG di screening. Se un paziente ha un QTc maggiore o uguale a 460 msec all'ECG di screening, è possibile ripetere un secondo ECG di screening a distanza di almeno 24 ore. Il QTc medio dei 2 ECG di screening deve essere inferiore a 460 msec affinché il paziente sia idoneo per lo studio.
10. ECG che dimostra un'aritmia clinicamente significativa (contrazione ventricolare prematura multifocale [PVC], bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare, bradicardia) che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 CTCAE) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.
11. I pazienti con elettrocardiogrammi al basale indicativi di ischemia cardiaca passata o presente non saranno idonei a meno che non abbiano un appropriato (come definito dal PI di questo studio) lavoro cardiaco negativo (ovvero ecocardiogramma, test da sforzo).
12. I pazienti potrebbero non assumere anticoagulanti sistemici (ovvero eparina, warfarin, piccoli frammenti di eparina).