Fáze I studie enzastaurinu (LY317615) v kombinaci s karboplatinou u dospělých s recidivujícími gliomy

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Pacienti s histologicky prokázaným maligním gliomem, kteří mají po standardní léčbě progresivní onemocnění, budou způsobilí pro tento protokol. Maligní gliom zahrnuje multiformní glioblastom (GBM), anaplastický astrocytom (AA), anaplastický oligodendrogliom (AO), anaplastický smíšený oligoastrocytom (AMO) nebo maligní gliom NOS (není jinak specifikováno). Dále budou vhodní pacienti s primitivními neuroektodermálními tumory (PNET) centrálního nervového systému, progresivními gliomy nízkého stupně a radiograficky diagnostikovanými gliomy mozkového kmene.
2. Pacienti musí mít jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI nebo CT vyšetření. Toto vyšetření by mělo být provedeno do 14 dnů před registrací a na dávce steroidů, která je stabilní po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se mezi datem zobrazení a registrací zvýší dávka steroidů, je vyžadována nová výchozí MR/CT. Stejný typ skenování, tj. MRI nebo CT, musí být používán po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru.

3. Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

   A. Vzpamatovali se z následků operace.

   B. Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není povinné pro zařazení do studie. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být provedeno CT/MRI:

   • nejpozději do 96 hodin v bezprostředně pooperačním období nebo
   • alespoň 4 týdny po operaci a
   • do 14 dnů od registrace a
   • na steroidní dávce, která je stabilní po dobu alespoň 5 dnů.

   Pokud je 96hodinový sken před registrací více než 14 dní, je nutné skenování opakovat. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí hodnota MRI/CT při stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.

4. Pacienti musí mít selhání předchozí radiační terapie a musí mít interval větší nebo rovný 4 týdnům od dokončení radiační terapie do vstupu do studie.
5. Všichni pacienti nebo jejich dříve určený LAR (zákonně zplnomocněný zástupce) (pokud je pacient považován ošetřujícím lékařem za kognitivně narušeného nebo pochybně narušeného takovým způsobem, že schopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas je sporná) musí podepsat informovaný souhlas, že jsou si vědomi výzkumné povahy této studie. Pacienti budou registrováni před zahájením studie.
6. Pacienti musí být starší nebo rovni 18 let a s očekávanou délkou života delší než 8 týdnů.
7. Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského vyšší nebo rovný 60.
8. Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozí léčby: 2 týdny po jakékoli necytotoxické zkoumané látce, 4 týdny po předchozí cytotoxické léčbě, dva týdny po vinkristinu, 6 týdnů po nitrosomočovině, 3 týdny po podání prokarbazinu a 1 týden u necytotoxické činidla, například interferon, tamoxifen, thalidomid, kyselina cis-retinová atd. (radiosenzibilizátor se nepočítá). Jakékoli otázky týkající se definice necytotoxických látek by měly být směrovány na vedoucího studie.
9. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (WBC větší nebo roven 3 000/mikrol, ANC větší nebo roven 1 500/mm(3), počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm(3) a hemoglobin větší než nebo rovná 10 gm/dl), adekvátní jaterní funkce (SGOT a bilirubin nižší nebo rovný 2násobku ULN) a adekvátní renální funkce (kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl a/nebo clearance kreatininu vyšší nebo rovna na 60 cc/min) před zahájením léčby. Tyto testy musí být provedeny do 14 dnů před registrací. Úroveň způsobilosti pro hemoglobin může být dosažena transfuzí.
10. Pacienti nesmějí mít žádná významná zdravotní onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího nemohla být adekvátně kontrolována vhodnou terapií nebo by ohrozila schopnost pacienta tuto terapii tolerovat.
11. Tato studie byla navržena tak, aby zahrnovala ženy a menšiny, ale nebyla navržena tak, aby měřila rozdíly v účincích intervence. Budou přijímáni muži a ženy bez upřednostňování pohlaví. Žádné vyloučení z této studie nebude založeno na rase.
12. Pacientky musí používat vhodnou antikoncepci.
13. Předchozí léčba antiepileptikem indukujícím enzymy musí být u pacientů skupiny A přerušena alespoň 14 dní před vstupem do studie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Nezpůsobilí jsou pacienti, kteří podle názoru ošetřujícího lékaře mají významné aktivní onemocnění srdce, jater nebo ledvin.
2. Žádné současné použití jiných standardních chemoterapeutik nebo vyšetřovacích činidel.
3. Předchozí léčba terapií na bázi platiny.
4. Pacienti, o kterých je známo, že mají alergickou odpověď na mannitol.
5. Pacienti, o kterých je známo, že mají aktivní malignitu jinou než jejich maligní gliom (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku).
6. Pacienti s aktivní infekcí vyžadující IV antibiotika.
7. Těhotné nebo kojící pacientky.
8. Pacienti, kteří mají jakoukoli chorobu, která zakryje toxicitu nebo nebezpečně změní metabolismus léků.
9. QTc s Bazettovou korekcí, která je neměřitelná nebo větší nebo rovna 460 ms na screeningovém EKG. Pokud má pacient při screeningovém EKG QTc větší nebo rovné 460 ms, lze druhé screeningové EKG opakovat s odstupem alespoň 24 hodin. Průměrné QTc ze 2 screeningových EKG musí být menší než 460 ms, aby byl pacient způsobilý pro studii.
10. EKG prokazující klinicky významnou arytmii (multifokální předčasná komorová kontrakce [PVC], bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie, bradykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3), nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie.
11. Pacienti, kteří mají výchozí EKG naznačující minulou nebo současnou srdeční ischemii, nebudou vhodní, pokud nebudou mít odpovídající (jak je definováno P.I. této studie) negativní srdeční vyšetření (tj. echokardiogram, zátěžový test).
12. Pacienti nesmí užívat systémová antikoagulancia (tj. heparin, warfarin, malé fragmenty heparinu).