Eine Phase-I-Studie mit Enzastaurin (LY317615) in Kombination mit Carboplatin bei Erwachsenen mit wiederkehrenden Gliomen

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem malignem Gliom, die nach Standardbehandlung eine fortschreitende Erkrankung aufweisen, kommen für dieses Protokoll infrage. Malignes Gliom umfasst Glioblastoma multiforme (GBM), anaplastisches Astrozytom (AA), anaplastisches Oligodendrogliom (AO), anaplastisches gemischtes Oligoastrozytom (AMO) oder malignes Gliom NOS (nicht anders angegeben). Darüber hinaus sind Patienten mit primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNETs) des Zentralnervensystems, progressiven niedriggradigen Gliomen und radiologisch diagnostizierten Hirnstammgliomen förderfähig.
2. Die Patienten müssen einen eindeutigen Beweis für die Tumorprogression durch MRT oder CT-Scan haben. Dieser Scan sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit einer Steroiddosis durchgeführt werden, die seit mindestens 5 Tagen stabil ist. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT/CT erforderlich. Die gleiche Art von Scan, d. h. MRT oder CT, muss während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden.

3. Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen:

   A. Sie haben sich von den Auswirkungen der Operation erholt.

   B. Eine Resterkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Tumors ist für die Teilnahme an der Studie nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der Resterkrankung postoperativ am besten beurteilen zu können, sollte ein CT/MRT durchgeführt werden:

   • spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase oder
   • mindestens 4 Wochen nach der Operation und
   • innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung und
   • auf eine Steroiddosis, die seit mindestens 5 Tagen stabil ist.

   Wenn der 96-Stunden-Scan mehr als 14 Tage vor der Registrierung liegt, muss der Scan wiederholt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT/CT mit einer stabilen Steroiddosis für mindestens 5 Tage erforderlich.

4. Bei den Patienten muss eine vorherige Strahlentherapie fehlgeschlagen sein und es muss ein Intervall von mindestens 4 Wochen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Studieneintritt vorliegen.
5. Alle Patienten oder ihr zuvor benannter LAR (Gesetzlich Bevollmächtigter) (wenn der Patient vom behandelnden Arzt als kognitiv beeinträchtigt oder fraglich so beeinträchtigt eingestuft wird, dass die Fähigkeit des Patienten zur Abgabe einer informierten Einwilligung fraglich ist) müssen eine Aufklärung unterzeichnen Zustimmung, die anzeigt, dass sie sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst sind. Patienten werden vor Beginn der Studie registriert.
6. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein und eine Lebenserwartung von mehr als 8 Wochen haben.
7. Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus von mindestens 60 haben.
8. Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben: 2 Wochen von einem nicht zytotoxischen Prüfpräparat, 4 Wochen von einer vorherigen zytotoxischen Therapie, 2 Wochen von Vincristin, 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen, 3 Wochen von der Verabreichung von Procarbazin und 1 Woche von nicht zytotoxisch B. Interferon, Tamoxifen, Thalidomid, cis-Retinsäure etc. (Radiosensibilisator zählt nicht). Alle Fragen zur Definition nicht-zytotoxischer Wirkstoffe sind an den Studienleiter zu richten.
9. Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben (WBC größer oder gleich 3.000/Mikrol, ANC größer oder gleich 1.500/mm(3), Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm(3) und Hämoglobin größer als oder gleich 10 g/dl), adäquate Leberfunktion (SGOT und Bilirubin kleiner oder gleich 2 x ULN) und adäquate Nierenfunktion (Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl und/oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich). bis 60 cc/min) vor Therapiebeginn. Diese Tests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Das Eignungsniveau für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden.
10. Die Patienten dürfen keine signifikanten medizinischen Erkrankungen haben, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden können oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden.
11. Diese Studie wurde entwickelt, um Frauen und Minderheiten einzubeziehen, war jedoch nicht darauf ausgelegt, Unterschiede in den Interventionseffekten zu messen. Männer und Frauen werden unabhängig vom Geschlecht rekrutiert. Kein Ausschluss aus dieser Studie erfolgt aufgrund der Rasse.
12. Die Patienten müssen eine angemessene Empfängnisverhütung praktizieren.
13. Bei Patienten der Gruppe A muss die vorherige Behandlung mit einem enzyminduzierenden Antiepileptikum mindestens 14 Tage vor Studieneintritt abgebrochen worden sein.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes signifikante aktive Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen haben, sind nicht förderfähig.
2. Keine gleichzeitige Anwendung anderer Standard-Chemotherapeutika oder Prüfsubstanzen.
3. Vorbehandlung mit platinbasierter Therapie.
4. Patienten mit bekannter allergischer Reaktion auf Mannitol.
5. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine andere aktive Malignität als ihr malignes Gliom haben (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses).
6. Patienten mit einer aktiven Infektion, die i.v. Antibiotika benötigen.
7. Patienten, die schwanger sind oder stillen.
8. Patienten mit Krankheiten, die die Toxizität verschleiern oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändern.
9. QTc mit nicht messbarer Bazett-Korrektur oder größer oder gleich 460 ms im Screening-EKG. Wenn ein Patient im Screening-EKG eine QTc größer oder gleich 460 ms aufweist, kann ein zweites Screening-EKG im Abstand von mindestens 24 Stunden wiederholt werden. Die durchschnittliche QTc aus den 2 Screening-EKGs muss weniger als 460 ms betragen, damit der Patient für die Studie geeignet ist.
10. EKG mit klinisch signifikanter Arrhythmie (multifokale ventrikuläre Extrasystolenkontraktion [PVC], Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie), die symptomatisch ist oder behandelt werden muss (CTCAE-Grad 3), oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
11. Patienten, deren Ausgangs-EKGs auf eine frühere oder gegenwärtige kardiale Ischämie hindeuten, sind nicht geeignet, es sei denn, sie haben eine angemessene (wie durch die P.I. dieser Studie definierte) negative Herzuntersuchung (d. h. Echokardiogramm, Belastungstest).
12. Die Patienten dürfen keine systemischen Antikoagulanzien (d. h. Heparin, Warfarin, kleine Heparinfragmente) einnehmen.