En fase I-forsøk med Enzastaurin (LY317615) i kombinasjon med karboplatin hos voksne med tilbakevendende gliomer

-INKLUSJONSKRITERIER:

1. Pasienter med histologisk påvist malignt gliom som har progressiv sykdom etter standardbehandling vil være kvalifisert for denne protokollen. Ondartet gliom inkluderer glioblastoma multiforme (GBM), anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) eller malignt gliom NOS (ikke annet spesifisert). I tillegg vil pasienter med primitive nevroektodermale svulster (PNET) i sentralnervesystemet, progressive lavgradige gliomer og radiografisk diagnostiserte hjernestammegliomer være kvalifisert.
2. Pasienter må ha entydig bevis for tumorprogresjon ved MR eller CT-skanning. Denne skanningen bør utføres innen 14 dager før registrering og på en steroiddosering som har vært stabil i minst 5 dager. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, er en ny baseline MR/CT nødvendig. Samme type skanning, det vil si MR eller CT, må brukes gjennom hele perioden med protokollbehandling for tumormåling.

3. Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder:

   A. De har kommet seg etter virkningene av operasjonen.

   B. Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende svulst er ikke påbudt for å være kvalifisert til studien. For best å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en CT/MR gjøres:

   • senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden eller
   • minst 4 uker postoperativt, og
   • innen 14 dager etter registrering, og
   • på en steroiddose som har vært stabil i minst 5 dager.

   Hvis 96 timers skanningen er mer enn 14 dager før registrering, må skanningen gjentas. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, kreves en ny baseline MR/CT på en stabil steroiddose i minst 5 dager.

4. Pasienter må ha mislykket tidligere strålebehandling og må ha et intervall på større enn eller lik 4 uker fra fullført strålebehandling til studiestart.
5. Alle pasienter eller deres tidligere utpekte LAR (Legally Authorized Representant) (hvis pasienten av behandlende lege anses å være kognitivt svekket eller tvilsomt svekket på en slik måte at pasientens evne til å gi informert samtykke er tvilsom) må signere en informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien. Pasienter vil bli registrert før studiestart.
6. Pasienter må være over eller lik 18 år, og ha en forventet levealder på over 8 uker.
7. Pasienter må ha en Karnofsky-ytelsesstatus som er større enn eller lik 60.
8. Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandling: 2 uker fra ethvert ikke-cytotoksisk undersøkelsesmiddel, 4 uker fra tidligere cytotoksisk behandling, to uker fra vinkristin, 6 uker fra nitrosourea, 3 uker fra prokarbazinadministrering og 1 uke for ikke-cytotoksisk. midler, for eksempel interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre, etc. (radiosensibilisator teller ikke). Eventuelle spørsmål knyttet til definisjonen av ikke-cytotoksiske midler bør rettes til studielederen.
9. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon (WBC større enn eller lik 3000/mikrol, ANC større enn eller lik 1500/mm(3), blodplateantall større enn eller lik 100.000/mm(3), og hemoglobin større enn eller lik 10 gm/dl), adekvat leverfunksjon (SGOT og bilirubin mindre enn eller lik 2 ganger ULN), og adekvat nyrefunksjon (kreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL og/eller kreatininclearance større enn eller lik til 60 cc/min) før du starter behandlingen. Disse testene må utføres innen 14 dager før registrering. Kvalifikasjonsnivået for hemoglobin kan nås ved transfusjon.
10. Pasienter må ikke ha noen betydelige medisinske sykdommer som etter etterforskerens mening ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med passende terapi eller som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere denne behandlingen.
11. Denne studien ble designet for å inkludere kvinner og minoriteter, men var ikke designet for å måle forskjeller i intervensjonseffekter. Menn og kvinner vil bli rekruttert uten preferanse for kjønn. Ingen eksklusjon fra denne studien vil være basert på rase.
12. Pasienter må praktisere tilstrekkelig prevensjon.
13. Tidligere behandling med et enzyminduserende antiepileptika må ha blitt avbrutt minst 14 dager før studiestart for gruppe A-pasienter.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Pasienter som etter den behandlende legens syn har betydelige aktive hjerte-, lever- eller nyresykdommer er ikke kvalifiserte.
2. Ingen samtidig bruk av andre standard kjemoterapeutika eller undersøkelsesmidler.
3. Tidligere behandling med platinabasert terapi.
4. Pasienter kjent for å ha en allergisk respons på mannitol.
5. Pasienter kjent for å ha en annen aktiv malignitet enn deres ondartede gliom (unntatt ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen).
6. Pasienter som har en aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika.
7. Pasienter som er gravide eller ammer.
8. Pasienter som har en sykdom som vil skjule toksisitet eller farlig endre legemiddelmetabolismen.
9. QTc med Bazetts korreksjon som er umålelig, eller større enn eller lik 460 msek på screening-EKG. Hvis en pasient har QTc større enn eller lik 460 msek på screening-EKG, kan et andre screen-EKG gjentas med minst 24 timers mellomrom. Gjennomsnittlig QTc fra de 2 screening-EKGene må være mindre enn 460 msek for at pasienten skal være kvalifisert for studien.
10. EKG som viser klinisk signifikant arytmi (multifokal prematur ventrikkelkontraksjon [PVC], bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi, bradykardi) som er symptomatisk eller krever behandling (CTCAE grad 3), eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi.
11. Pasienter som har baseline EKG-er som tyder på tidligere eller nåværende hjerteiskemi, vil ikke være kvalifisert med mindre de har en passende (som definert av P.I. i denne studien) negativ hjerteopplæring (det vil si ekkokardiogram, stresstest).
12. Pasienter bruker kanskje ikke systemiske antikoagulantia (det vil si heparin, warfarin, små heparinfragmenter).