"Le Soluble-CD163 peut-il discriminer entre les personnes obèses en bonne santé et en mauvaise santé ?" (sCD163)

Il est reconnu que l'inflammation de bas grade est un acteur clé dans le développement de l'athérosclérose et de la résistance à l'insuline (Haslam, James 2005). Les niveaux circulants de marqueurs inflammatoires tels que la protéine C-réactive hautement sensible (hsCRP) et l'interleukine (IL)-6 sont augmentés chez les sujets atteints de maladies cardiovasculaires (MCV) et de diabète de type 2 (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Nous et d'autres avons montré que l'obésité, et en particulier l'obésité abdominale, est associée à une augmentation persistante du niveau de marqueurs inflammatoires (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a) . Ainsi, ce bas degré d'inflammation peut représenter "le sol commun" pour la pathogenèse de l'athérosclérose et de la résistance à l'insuline et représenter le lien entre ces perturbations métaboliques et l'obésité.

Outre sa fonction d'organe de stockage, le tissu adipeux (TA) exerce un rôle complexe dans l'organisme. Dans l'obésité, le tissu adipeux est infiltré par une quantité accrue de macrophages, et en particulier ces macrophages expriment et libèrent une large gamme d'hormones et de cytokines, collectivement appelées adipokines, dont les fonctions biologiques incluent l'implication dans le métabolisme du glucose, le métabolisme des lipides, la différenciation des adipocytes. , l'immunité, le système vasculaire et le développement des neurones et le comportement alimentaire (Trayhurn, Wood 2004).

Parmi les adipokines exprimées dans l'AT figurent des cytokines pro-inflammatoires telles que TNFα, IL-6, des chimiokines pro-inflammatoires telles que IL-8, MCP-1, MIP1α, des facteurs thrombotiques tels que l'inhibiteur du plasminogène 1 (PAI-1) et des protéines spécifiques à l'AT. que l'adiponectine et la leptine.

Les adipocytes hypertrophiés, comme on le voit chez les sujets obèses et associés à la résistance à l'insuline, présentent une expression génique distincte des marqueurs inflammatoires par rapport aux petits adipocytes humains et il est démontré que la taille des adipocytes est un déterminant important de la sécrétion d'adipokine. De plus, une association positive entre le grade d'obésité et l'expression de cytokines pro-inflammatoires telles que TNFα, IL-6, IL-8, a été trouvée alors qu'une association inverse entre l'adiponectine et l'obésité a été rapportée (Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003).Conformément à ces observations, nous avons constaté que l'expression AT de MCP-1 était régulée positivement chez les sujets obèses (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005) alors que l'expression AT de l'adiponectine chez les sujets obèses (IMC moyen 40 kg/m2) a été régulée à la baisse avec 50 % par rapport aux sujets maigres (IMC moyen 22 kg/m2) (Christiansen et al. 2010b).

Ainsi, l'inflammation du tissu adipeux entraînant un dysfonctionnement du tissu adipeux peut être le facteur important reliant l'obésité à la résistance à l'insuline, au syndrome métabolique, au diabète et aux maladies cardiovasculaires.

CD163 :

Le CD-163 est un récepteur primaire lié à la membrane exprimé dans les monocytes et les macrophages. Le CD163 a été décrit à l'origine comme un récepteur piégeur d'hémoglobine puisqu'il est impliqué dans l'élimination de l'hémoglobine libérée des globules rouges rompus (Moestrup, Moller 2004). Une variante soluble du CD-163 (s-CD-163) est présente dans le plasma et est élevée dans un état pathologique activant le système monocyte-macrophage.

Récemment, le s-CD-163 a été associé à diverses affections inflammatoires (Moestrup, Moller 2004), et très récemment à être un prédicteur assez fort du développement du diabète de type 2 dans une grande cohorte danoise (Moller et al. 2011). Ainsi, le s-CD-163 peut être un marqueur lié à la fois à l'inflammation ainsi qu'aux conditions métaboliques pouvant lier une inflammation de bas grade et des anomalies métaboliques, et en outre, peut être un marqueur de l'état obèse avec des complications.

Seul un sous-ensemble de personnes en surpoids et obèses développe une résistance à l'insuline, un diabète de type 2 et des maladies apparentées (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Ces sujets obèses "en bonne santé" se caractérisent par moins d'inflammation du tissu adipeux et moins de résistance à l'insuline par rapport aux individus obèses en mauvaise santé. Par conséquent, il serait d'une grande importance de développer des marqueurs ou des prédicteurs qui pourraient discriminer entre les sujets obèses "sains" et en mauvaise santé afin de faire une meilleure sélection pour un traitement plus invasif comme par ex. chirurgie, pharmacothérapie, etc.

Plan de recherche:

1. Le CD163 est-il pathophysiologiquement impliqué dans l'inflammation du tissu adipeux chez l'obésité ? Le tissu adipeux (AT) est prélevé dans différentes régions chez les sujets maigres à très obèses - soit par des biopsies de graisse sous-cutanée (sujets maigres), soit par la chirurgie (sujets obèses - IMC> 30), et par la chirurgie bariatrique (bypass gastrique) chez les sujets très obèses (IMC > 40) - les AT sous-cutanées et viscérales sont étudiées en parallèle chez les sujets très obèses.

   Dans le tissu adipeux, la quantité de macrophages sera déterminée à la fois par des facteurs biochimiques (par ex. CD68) et des méthodes microscopiques (immunohistochimie). De plus, l'expression génique (PCR) et protéique (Western blot) de CD163 sera détectée dans l'AT et liée à l'expression et à la protéine d'un certain nombre d'autres adipokines pro-inflammatoires.

2. Le s-CD163 est-il un marqueur de l'inflammation du tissu adipeux et des troubles métaboliques ? Des échantillons de sang des individus du projet 1 seront également obtenus et le s-CD163 mesuré (kit ELISA interne en sandwich (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Ces valeurs seront liées à la quantité de macrophages dans AT et à l'expression de CD136 dans AT. De plus, la sensibilité à l'insuline déterminée par le modèle HOMA sera réalisée, et le s-CD163 lié au score HOMA.

3. Le s-CD163 est-il affecté par la perte de poids et les changements alimentaires (par exemple, l'effet du fructose (pro-inflammatoire) et l'effet du resvératrol (anti-inflammatoire) ?

   1. La perte de poids sera induite par la chirurgie bariatrique (bypass) chez les sujets très obèses (IMC > 40). S-CD163 et modifications de la sensibilité à l'insuline (HOMA) et d'autres marqueurs inflammatoires (par ex. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, adiponectine etc.) seront mesurés avant et après 6 et 12 mois après la chirurgie. D'après les calculs de puissance, il est prévu d'inclure 45 sujets très obèses dans cette étude - la moitié d'entre eux souffrant de diabète de type 2.
   2. Nous avons effectué des investigations diététiques avec du fructose (boissons gazeuses prises pendant 6 mois chez 50 sujets en surpoids et obèses) qui induit une accumulation de graisse ectopique dans le foie déterminée par spectroscopie RM et une résistance à l'insuline, et une intervention diététique avec du resvératrol qui réduit la graisse hépatique et a des propriétés anti-inflammatoires. effets. Dans les échantillons de plasma congelé de ces études, le s-CD163 sera mesuré afin d'avoir un aperçu de l'effet alimentaire du fructose et du resvératrol sur ce marqueur et sur des marqueurs apparentés.