„Kann lösliches CD163 zwischen gesunden und ungesunden fettleibigen Personen unterscheiden?“ (sCD163)

Es ist anerkannt, dass geringgradige Entzündungen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Arteriosklerose und Insulinresistenz spielen (Haslam, James 2005). Es wurde festgestellt, dass die zirkulierenden Werte von Entzündungsmarkern wie hochempfindlichem C-reaktivem Protein (hsCRP) und Interleukin (IL)-6 bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und Typ-2-Diabetes erhöht sind (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Wir und andere haben gezeigt, dass Fettleibigkeit, und insbesondere abdominale Fettleibigkeit, mit einem anhaltend erhöhten Niveau an Entzündungsmarkern verbunden ist (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a). Somit könnte dieser geringe Entzündungsgrad „der gemeinsame Boden“ für die Pathogenese von Arteriosklerose und Insulinresistenz darstellen und den Zusammenhang zwischen diesen Stoffwechselstörungen und Fettleibigkeit darstellen.

Neben seiner Funktion als Speicherorgan übernimmt das Fettgewebe (AT) eine komplexe Rolle im Organismus. Bei Fettleibigkeit wird das Fettgewebe von einer erhöhten Menge an Makrophagen infiltriert, und insbesondere diese Makrophagen exprimieren und setzen ein breites Spektrum an Hormonen und Zytokinen frei, die zusammen als Adipokine bezeichnet werden. Zu ihren biologischen Funktionen gehört nachweislich eine Beteiligung am Glukosestoffwechsel, Lipidstoffwechsel und der Adipozytendifferenzierung , Immunität, Gefäß- und Neuronenentwicklung und Essverhalten (Trayhurn, Wood 2004).

Zu den im AT exprimierten Adipokinen gehören proinflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-6, proinflammatorische Chemokine wie IL-8, MCP-1, MIP1α, thrombotische Faktoren wie Plasminogen-Inhibitor 1 (PAI-1) und AT-spezifische Proteine B. Adiponektin und Leptin.

Es wurde gezeigt, dass hypertrophierte Adipozyten, wie sie bei übergewichtigen Personen auftreten und mit Insulinresistenz einhergehen, im Vergleich zu kleinen menschlichen Adipozyten eine deutliche Genexpression von Entzündungsmarkern aufweisen, und es wird gezeigt, dass die Adipozytengröße ein wichtiger Faktor für die Adipokinsekretion ist. Darüber hinaus wurde ein positiver Zusammenhang zwischen dem Grad der Fettleibigkeit und der Expression proinflammatorischer Zytokine wie TNFα, IL-6, IL-8 gefunden, während über einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Adiponektin und Fettleibigkeit berichtet wurde (Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003). In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen haben wir herausgefunden, dass die AT-Expression von MCP-1 bei adipösen Probanden hochreguliert war (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005), wohingegen die AT-Expression von Adiponektin bei adipösen Probanden (mittlerer BMI) hochreguliert war 40 kg/m2) war im Vergleich zu schlanken Probanden (mittlerer BMI 22 kg/m2) um 50 % herunterreguliert (Christiansen et al. 2010b).

Daher kann eine Entzündung des Fettgewebes, die zu einer Funktionsstörung des Fettgewebes führt, der wichtige Faktor sein, der Fettleibigkeit mit Insulinresistenz, metabolischem Syndrom, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung bringt.

CD163:

CD-163 ist ein membrangebundener Rezeptor, der primär in Monozyten und Makrophagen exprimiert wird. CD163 wurde ursprünglich als Hämoglobin-Scavenger-Rezeptor beschrieben, da es an der Entfernung von Hämoglobin beteiligt ist, das aus geplatzten roten Blutkörperchen freigesetzt wird (Moestrup, Moller 2004). Eine lösliche Variante von CD-163 (s-CD-163) ist im Plasma vorhanden und im pathologischen Zustand erhöht, wodurch das Monozyten-Makrophagen-System aktiviert wird.

Kürzlich wurde s-CD-163 mit verschiedenen entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht (Moestrup, Moller 2004) und erwies sich in jüngster Zeit als ziemlich starker Prädiktor für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes in einer großen dänischen Kohorte (Moller et al. 2011). Somit könnte s-CD-163 ein Marker sein, der sowohl mit Entzündungen als auch mit Stoffwechselstörungen zusammenhängt und möglicherweise eine geringgradige Entzündung mit Stoffwechselstörungen in Verbindung bringt. Darüber hinaus kann es ein Marker für den Zustand der Fettleibigkeit mit Komplikationen sein.

Nur eine Untergruppe übergewichtiger und fettleibiger Personen entwickelt Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes und verwandte Krankheiten (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Diese „gesunden“ fettleibigen Personen zeichnen sich im Vergleich zu ungesunden fettleibigen Personen durch weniger Entzündungen des Fettgewebes und eine geringere Insulinresistenz aus. Daher wäre es von großer Bedeutung, Marker oder Prädiktoren zu entwickeln, die zwischen „gesunden“ und ungesunden fettleibigen Personen unterscheiden könnten, um eine bessere Auswahl für invasivere Behandlungen wie z. B. Fettleibigkeit zu treffen. Chirurgie, Pharmakotherapie usw.

Forschungsplan:

1. Ist CD163 pathophysiologisch an der Entzündung des Fettgewebes bei Adipositas beteiligt? Fettgewebe (AT) wird aus verschiedenen Regionen bei mageren bis sehr fettleibigen Personen entnommen – entweder aus subkutanen Fettbiopsien (magere Personen), aus chirurgischen Eingriffen (fettleibige Personen – BMI > 30) und aus bariatrischen Operationen (Magenbypass) bei sehr fettleibigen Personen (BMI > 40) – Sowohl die subkutane als auch die viszerale AT werden bei stark adipösen Personen parallel untersucht.

   Im Fettgewebe wird die Menge an Makrophagen sowohl durch biochemische (z. B. CD68) und mikroskopisch (Immunhistochemie). Darüber hinaus werden die Genexpression (PCR) und das Protein (Western Blot) von CD163 in AT nachgewiesen und mit der Expression und dem Protein einer Reihe anderer proinflammatorischer Adipokine in Beziehung gesetzt.

2. Ist s-CD163 ein Marker für Fettgewebeentzündungen und Stoffwechselstörungen? Es werden auch Blutproben von den Personen in Projekt 1 entnommen und s-CD163 gemessen (hauseigenes Sandwich-ELISA-Kit (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Diese Werte werden mit der Menge an Makrophagen in AT und der Expression von CD136 in AT in Beziehung gesetzt. Darüber hinaus wird die durch das HOMA-Modell ermittelte Insulinsensitivität durchgeführt und s-CD163 mit dem HOMA-Score in Zusammenhang gebracht.

3. Wird s-CD163 durch Gewichtsverlust und Ernährungsumstellungen beeinflusst (z. B. die Wirkung von Fruktose (entzündungsfördernd) und die Wirkung von Resveratrol (entzündungshemmend)?

   1. Bei stark adipösen Personen (BMI > 40) wird durch bariatrische Chirurgie (Bypass) ein Gewichtsverlust herbeigeführt. S-CD163 und Veränderungen der Insulinsensitivität (HOMA) und anderer Entzündungsmarker (z. B. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, Adiponektin usw.) werden vor und nach 6 und 12 Monaten nach der Operation gemessen. Aufgrund von Leistungsberechnungen ist geplant, 45 stark fettleibige Probanden in diese Studie einzubeziehen – die Hälfte davon mit Typ-2-Diabetes.
   2. Wir haben Ernährungsuntersuchungen mit Fruktose (6 Monate lang bei 50 übergewichtigen und fettleibigen Probanden eingenommene Erfrischungsgetränke) durchgeführt, die eine ektopische Fettansammlung in der Leber induziert, die durch MR-Spektroskopie und Insulinresistenz bestimmt wurde, sowie Ernährungsinterventionen mit Resveratrol, das Leberfett reduziert und entzündungshemmend wirkt Auswirkungen. In gefrorenen Plasmaproben aus diesen Studien wird s-CD163 gemessen, um Einblick in die ernährungsbedingte Wirkung von Fruktose und Resveratrol auf diesen und verwandte Marker zu erhalten.