"Kan Soluble-CD163 skelne mellem sunde og usunde overvægtige individer?" (sCD163)

Det er anerkendt, at lavgradig inflammation er en nøglespiller i udviklingen af ​​åreforkalkning og insulinresistens (Haslam, James 2005). Cirkulerende niveauer af inflammatoriske markører såsom højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP) og interleukin (IL)-6 har vist sig at være øget hos personer med hjerte-kar-sygdom (CVD) og type 2-diabetes (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Vi og andre har vist, at fedme, og især abdominal fedme, er forbundet med vedvarende øget niveau af inflammatoriske markører (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a). Således kan denne lave grad af inflammation repræsentere "det almindelige jord" for patogenesen af ​​aterosklerose og insulinresistens og repræsentere forbindelsen mellem disse metaboliske forstyrrelser og fedme.

Udover sin funktion som et oplagringsorgan, spiller fedtvævet (AT) en kompleks rolle i organismen. Ved fedme infiltreres fedtvævet af en øget mængde makrofager, og især disse makrofager udtrykker og frigiver en lang række hormoner og cytokiner, samlet kaldet adipokiner, hvilke biologiske funktioner har vist sig at omfatte involvering i glucosemetabolisme, lipidmetabolisme, adipocytdifferentiering , immunitet, vaskulatur og neuronudvikling og spiseadfærd (Trayhurn, Wood 2004).

Blandt adipokinerne udtrykt i AT er pro-inflammatoriske cytokiner som TNFα, IL-6, pro-inflammatoriske kemokiner som IL-8, MCP-1, MIP1α, trombotiske faktorer som plasminogenhæmmer 1 (PAI-1) og AT-specifikke proteiner som adiponectin og leptin.

Hypertrofierede adipocytter, som det ses hos overvægtige individer og forbundet med insulinresistens, er vist at udvise en særskilt genekspression af inflammatoriske markører sammenlignet med små humane adipocytter, og det er vist, at adipocytstørrelse er en vigtig determinant for adipokinsekretion. Desuden er der fundet en positiv sammenhæng mellem graden af ​​fedme og ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner som TNFα, IL-6, IL-8, hvorimod en omvendt sammenhæng mellem adiponectin og fedme er blevet rapporteret (Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003). I overensstemmelse med disse observationer har vi fundet, at AT-ekspressionen af ​​MCP-1 var opreguleret hos overvægtige personer (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005), hvorimod AT-ekspressionen af ​​adiponectin hos overvægtige personer (gennemsnitlig BMI) 40 kg/m2) blev fundet nedreguleret med 50% sammenlignet med magre forsøgspersoner (gennemsnitlig BMI 22 kg/m2) (Christiansen et al. 2010b).

Fedtvævsinflammation, der resulterer i dysfunktion af fedtvævet, kan således være den vigtige faktor, der relaterer fedme til insulinresistens, metabolisk syndrom, diabetes og hjerte-kar-sygdomme.

CD163:

CD-163 er en membranbundet receptor primært udtrykt i monocytter og makrofager. CD163 blev oprindeligt beskrevet som en hæmoglobin scavenger-receptor, da den er involveret i at fjerne hæmoglobin frigivet fra sprængte røde blodlegemer (Moestrup, Møller 2004). En opløselig variant af CD-163 (s-CD-163) er til stede i plasma og er forhøjet i patologisk tilstand, der aktiverer monocyt-makrofagesystemet.

For nylig er s-CD-163 forbundet med forskellige betændelsestilstande (Moestrup, Møller 2004), og for ganske nylig at være en ret stærk forudsigelse for udviklingen af ​​type 2-diabetes i en stor dansk kohorte (Moller et al. 2011). Således kan s-CD-163 være en markør både relateret til inflammation såvel som til metaboliske tilstande, der muligvis forbinder lavgradig inflammation og metaboliske abnormiteter, og kan desuden være en markør for den overvægtige tilstand med komplikationer.

Kun en undergruppe af overvægtige og fede personer udvikler insulinresistens, type 2-diabetes og relaterede sygdomme (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Disse "sunde" overvægtige individer er karakteriseret ved mindre fedtvævsinflammation og mindre insulinresistens sammenlignet med usunde overvægtige individer. Det ville derfor være af stor betydning at udvikle markører eller prædiktorer, der kunne skelne mellem "sunde" og usunde overvægtige forsøgspersoner for at kunne foretage en bedre udvælgelse til mere invasiv behandling som f.eks. kirurgi, farmakoterapi mm.

Forskningsplan:

1. Er CD163 patofysiologisk involveret i fedtvævsbetændelse ved fedme? Fedtvæv (AT) tages fra forskellige regioner hos magre til meget overvægtige forsøgspersoner - fra enten subkutane fedtbiopsier (magre forsøgspersoner), kirurgi (overvægtige forsøgspersoner - BMI> 30) og fra fedmekirurgi (gastrisk bypass) hos de meget overvægtige forsøgspersoner (BMI > 40) - både subkutan og visceral AT undersøges parallelt hos de meget overvægtige individer.

   I fedtvævet vil mængden af ​​makrofager blive bestemt af både biokemiske (f.eks. CD68) og mikroskopiske metoder (immunhistokemi). Desuden vil genekspressionen (PCR) og proteinet (Western blot) af CD163 blive påvist i AT og relateret til ekspressionen og proteinet af en række andre proinflammatoriske adipokiner.

2. Er s-CD163 en markør for fedtvævsinflammation og metaboliske forstyrrelser? Blodprøver fra personerne i projekt 1 vil også blive taget og s-CD163 målt (in house sandwich ELISA kit (Møller, Hald & Moestrup 2002)). Disse værdier vil være relateret til mængden af ​​makrofager i AT og ekspressionen af ​​CD136 i AT. Desuden vil insulinfølsomheden bestemt af HOMA-modellen blive udført, og s-CD163 relateret til HOMA-scoren.

3. Er s-CD163 påvirket af vægttab og kostændringer (fx effekten af ​​fruktose (proinflammatorisk) og effekten af ​​resveratrol (antiinflammatorisk)?

   1. Vægttab vil blive induceret ved fedmekirurgi (bypass) hos meget overvægtige personer (BMI > 40). S-CD163 og ændringer i insulinfølsomhed (HOMA) og andre inflammatoriske markører (f. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, adiponectin etc.) vil blive målt før og efter 6 og 12 måneder efter operationen. Ud fra effektberegninger er det planlagt at inkludere 45 meget overvægtige forsøgspersoner i denne undersøgelse - halvdelen af ​​dem med type 2-diabetes.
   2. Vi har udført diætundersøgelser med fructose (sodavand taget i 6 måneder hos 50 overvægtige og fede personer), som inducerer ektopisk fedtophobning i leveren bestemt ved MR-spektroskopi og insulinresistens, og diætintervention med resveratrol, som reducerer leverfedt og har antiinflammatorisk effekter. I frosne plasmaprøver fra disse undersøgelser vil s-CD163 blive målt for at få indsigt i kostens effekt af fructose og resveratrol på denne og relaterede markører.