«Может ли Soluble-CD163 различать здоровых и нездоровых людей с ожирением?» (sCD163)

Общепризнано, что слабовыраженное воспаление играет ключевую роль в развитии атеросклероза и резистентности к инсулину (Haslam, James, 2005). Уровни циркулирующих маркеров воспаления, таких как высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP) и интерлейкин (IL)-6, повышены у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и диабетом 2 типа (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Мы и другие показали, что ожирение, и в частности абдоминальное ожирение, связано со стойким повышенным уровнем маркеров воспаления (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a). Таким образом, эта низкая степень воспаления может представлять собой «общую почву» для патогенеза атеросклероза и резистентности к инсулину и представлять собой связь между этими метаболическими нарушениями и ожирением.

Помимо своей функции запасающего органа, жировая ткань (ЖТ) играет сложную роль в организме. При ожирении жировая ткань инфильтрируется повышенным количеством макрофагов, и, в частности, эти макрофаги экспрессируют и высвобождают широкий спектр гормонов и цитокинов, вместе называемых адипокинами, биологические функции которых, как показано, включают участие в метаболизме глюкозы, метаболизме липидов, дифференцировке адипоцитов. , иммунитет, развитие сосудов и нейронов и пищевое поведение (Trayhurn, Wood 2004).

Среди адипокинов, экспрессируемых в AT, есть провоспалительные цитокины, такие как TNFα, IL-6, провоспалительные хемокины, такие как IL-8, MCP-1, MIP1α, тромботические факторы, такие как ингибитор плазминогена 1 (PAI-1), и AT-специфические белки. как адипонектин и лептин.

Показано, что гипертрофированные адипоциты, наблюдаемые у субъектов с ожирением и связанные с резистентностью к инсулину, демонстрируют отчетливую экспрессию генов маркеров воспаления по сравнению с небольшими адипоцитами человека, и показано, что размер адипоцитов является важной детерминантой секреции адипокинов. Кроме того, была обнаружена положительная связь между степенью ожирения и экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-6, IL-8, тогда как сообщалось об обратной связи между адипонектином и ожирением (Kern et al. 2003, Bruun et al., 2003). В соответствии с этими наблюдениями мы обнаружили, что экспрессия MCP-1 в АТ повышалась у субъектов с ожирением (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005), тогда как экспрессия адипонектина в АТ у субъектов с ожирением (средний ИМТ 40 кг/м2) было обнаружено снижение на 50% по сравнению с худощавыми субъектами (средний ИМТ 22 кг/м2) (Christiansen et al. 2010b).

Таким образом, воспаление жировой ткани, приводящее к дисфункции жировой ткани, может быть важным фактором, связывающим ожирение с резистентностью к инсулину, метаболическим синдромом, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

CD163:

CD-163 представляет собой связанный с мембраной рецептор, первично экспрессируемый в моноцитах и ​​макрофагах. CD163 первоначально был описан как рецептор-поглотитель гемоглобина, поскольку он участвует в удалении гемоглобина, высвобождаемого из разорвавшихся эритроцитов (Moestrup, Moller 2004). Растворимый вариант CD-163 (s-CD-163) присутствует в плазме и повышен при патологических состояниях, активирующих моноцитарно-макрофагальную систему.

В последнее время s-CD-163 ассоциируется с различными воспалительными состояниями (Moestrup, Moller 2004), а совсем недавно он стал довольно сильным предиктором развития диабета 2 типа в большой датской когорте (Moller et al. 2011). Таким образом, s-CD-163 может быть маркером, относящимся как к воспалению, так и к метаболическим состояниям, возможно, связывая слабовыраженное воспаление и метаболические нарушения, и, кроме того, может быть маркером состояния ожирения с осложнениями.

Только у части людей с избыточным весом и ожирением развивается резистентность к инсулину, диабет 2 типа и связанные с ним заболевания (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Эти «здоровые» люди с ожирением характеризуются меньшим воспалением жировой ткани и меньшей резистентностью к инсулину по сравнению с нездоровыми людьми с ожирением. Следовательно, было бы очень важно разработать маркеры или предикторы, которые могли бы различать «здоровых» и нездоровых субъектов с ожирением, чтобы сделать лучший выбор для более инвазивного лечения, такого как, например. хирургия, фармакотерапия и др.

План исследования:

1. Участвует ли CD163 патофизиологически в воспалении жировой ткани при ожирении? Жировая ткань (ЖТ) берется из различных областей у худых и очень тучных субъектов — либо из биопсии подкожного жира (худые субъекты), хирургического вмешательства (тучные субъекты — ИМТ> 30) и из бариатрической хирургии (шунтирование желудка) у очень тучных субъектов. (ИМТ > 40) - параллельно исследуют как подкожную, так и висцеральную АТ у лиц с очень ожирением.

   В жировой ткани количество макрофагов будет определяться как биохимическими (т.е. CD68) и микроскопическими методами (иммуногистохимия). Более того, экспрессия гена (ПЦР) и белок (Вестерн-блоттинг) CD163 будут обнаружены в AT и связаны с экспрессией и белком ряда других провоспалительных адипокинов.

2. Является ли s-CD163 маркером воспаления жировой ткани и метаболических нарушений? Также будут получены образцы крови от участников проекта 1 и измерен уровень s-CD163 (в домашнем наборе для сэндвич-ИФА (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Эти значения будут связаны с количеством макрофагов в AT и экспрессией CD136 в AT. Кроме того, будет выполняться чувствительность к инсулину, определяемая моделью НОМА, и s-CD163, связанный с оценкой НОМА.

3. Влияет ли на s-CD163 потеря веса и диетические изменения (например, эффект фруктозы (провоспалительный) и эффект ресвератрола (противовоспалительный)?

   1. Потеря веса будет вызвана бариатрической хирургией (шунтированием) у пациентов с очень ожирением (ИМТ > 40). S-CD163 и изменения чувствительности к инсулину (HOMA) и других маркеров воспаления (например, hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, адипонектин и т. д.) будут измеряться до и через 6 и 12 месяцев после операции. Исходя из расчетов мощности, в это исследование планируется включить 45 человек с очень высоким уровнем ожирения - половина из них с диабетом 2 типа.
   2. Мы провели диетические исследования с фруктозой (безалкогольные напитки, принимаемые в течение 6 месяцев у 50 субъектов с избыточным весом и ожирением), которая вызывает эктопическое накопление жира в печени, определяемое МР-спектроскопией, и резистентность к инсулину, а также диетическое вмешательство с ресвератролом, который уменьшает жир печени и обладает противовоспалительным действием. последствия. В замороженных образцах плазмы из этих исследований будет измеряться s-CD163, чтобы получить представление о диетическом влиянии фруктозы и ресвератрола на этот и родственные маркеры.