"Kan Soluble-CD163 skilja mellan friska och ohälsosamma överviktiga individer?" (sCD163)

Det är känt att låggradig inflammation är en nyckelspelare i utvecklingen av ateroskleros och insulinresistens (Haslam, James 2005). Cirkulerande nivåer av inflammatoriska markörer såsom högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP) och interleukin (IL)-6 har visat sig öka hos patienter med hjärt-kärlsjukdom (CVD) och typ 2-diabetes (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Vi och andra har visat att fetma, och i synnerhet bukfetma, är förknippad med ihållande ökade nivåer av inflammatoriska markörer (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a). Således kan denna låga grad av inflammation representera "den vanliga jorden" för patogenesen av ateroskleros och insulinresistens och representera kopplingen mellan dessa metabola störningar och fetma.

Förutom sin funktion som lagringsorgan, utövar fettvävnaden (AT) en komplex roll i organismen. Vid fetma infiltreras fettvävnaden av en ökad mängd makrofager, och särskilt dessa makrofager uttrycker och frisätter ett brett spektrum av hormoner och cytokiner, gemensamt kallade adipokiner, vilka biologiska funktioner har visat sig innefatta involvering i glukosmetabolism, lipidmetabolism, adipocytdifferentiering , immunitet, vaskulatur och neuronutveckling och ätbeteende (Trayhurn, Wood 2004).

Bland de adipokiner som uttrycks i AT finns pro-inflammatoriska cytokiner som TNFa, IL-6, pro-inflammatoriska kemokiner som IL-8, MCP-1, MIP1α, trombotiska faktorer som plasminogenhämmare 1 (PAI-1) och AT-specifika proteiner som adiponektin och leptin.

Hypertrofierade adipocyter, som ses hos överviktiga personer och associerade med insulinresistens, har visat sig uppvisa ett distinkt genuttryck av inflammatoriska markörer jämfört med små humana adipocyter och det har visat sig att adipocytstorlek är en viktig bestämningsfaktor för adipokinsekretion. Dessutom har ett positivt samband mellan graden av fetma och uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner som TNFα, IL-6, IL-8 hittats, medan ett omvänt samband mellan adiponektin och fetma har rapporterats (Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003). I enlighet med dessa observationer har vi funnit att AT-uttrycket av MCP-1 var uppreglerat hos överviktiga personer (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005) medan AT-uttrycket av adiponektin hos överviktiga personer (medel-BMI) 40 kg/m2) befanns nedreglerad med 50% jämfört med magra försökspersoner (medel-BMI 22 kg/m2) (Christiansen et al. 2010b).

Således kan fettvävnadsinflammation som resulterar i dysfunktion av fettvävnaden vara den viktiga faktorn som relaterar fetma till insulinresistens, metabolt syndrom, diabetes och kardiovaskulära sjukdomar.

CD163:

CD-163 är en membranbunden receptor som primärt uttrycks i monocyter och makrofager. CD163 beskrevs ursprungligen som en hemoglobinrensande receptor eftersom den är involverad i att ta bort hemoglobin som frigörs från spruckna röda blodkroppar (Moestrup, Moller 2004). En löslig variant av CD-163 (s-CD-163) finns i plasma och är förhöjd i patologiskt tillstånd som aktiverar monocyt-makrofagsystemet.

Nyligen har s-CD-163 associerats med olika inflammatoriska tillstånd (Moestrup, Moller 2004), och har nyligen varit en ganska stark prediktor för utvecklingen av typ 2-diabetes i en stor dansk kohort (Moller et al. 2011). Sålunda kan s-CD-163 vara en markör både relaterad till inflammation såväl som till metabola tillstånd, kanske koppla ihop låggradig inflammation och metabola abnormiteter, och kan dessutom vara en markör för det överviktiga tillståndet med komplikationer.

Endast en delmängd av överviktiga och feta individer utvecklar insulinresistens, typ 2-diabetes och relaterade sjukdomar (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Dessa "friska" överviktiga individer kännetecknas av mindre fettvävnadsinflammation och mindre insulinresistens jämfört med ohälsosamma överviktiga individer. Följaktligen skulle det vara av stor vikt att utveckla markörer eller prediktorer som skulle kunna skilja mellan "friska" och ohälsosamma överviktiga patienter för att göra ett bättre urval för mer invasiv behandling som t.ex. kirurgi, farmakoterapi etc.

Forskningsplan:

1. Är CD163 patofysiologiskt involverad i fettvävsinflammation vid fetma? Fettvävnad (AT) tas från olika regioner hos magra till mycket överviktiga försökspersoner - från antingen subkutana fettbiopsier (magra försökspersoner), kirurgi (överviktiga försökspersoner - BMI> 30) och från bariatrisk kirurgi (gastric bypass) i de mycket överviktiga försökspersonerna (BMI > 40) - både subkutan och visceral AT undersöks parallellt hos de mycket överviktiga individerna.

   I fettvävnaden kommer mängden makrofager att bestämmas av både biokemiska (t.ex. CD68) och mikroskopiska metoder (immunohistokemi). Dessutom kommer genuttrycket (PCR) och proteinet (Western blot) av CD163 att detekteras i AT och relateras till uttrycket och proteinet hos ett antal andra proinflammatoriska adipokiner.

2. Är s-CD163 en markör för fettvävnadsinflammation och metabola störningar? Blodprover från individerna i projekt 1 kommer också att tas och s-CD163 mätas (in house sandwich ELISA kit (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Dessa värden kommer att vara relaterade till mängden makrofager i AT och uttrycket av CD136 i AT. Dessutom kommer insulinkänsligheten som bestäms av HOMA-modellen att utföras och s-CD163 relateras till HOMA-poängen.

3. Påverkas s-CD163 av viktminskning och kostförändringar (t.ex. effekten av fruktos (proinflammatorisk) och effekten av resveratrol (antiinflammatorisk)?

   1. Viktminskning kommer att induceras av bariatrisk kirurgi (bypass) hos personer med mycket fetma (BMI > 40). S-CD163 och förändringar i insulinkänslighet (HOMA) och andra inflammatoriska markörer (t. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, adiponectin etc.) kommer att mätas före och efter 6 och 12 månader efter operationen. Från effektberäkningar är det planerat att inkludera 45 mycket överviktiga försökspersoner i denna studie - hälften av dem med typ 2-diabetes.
   2. Vi har utfört kostundersökningar med fruktos (läsk som tas i 6 månader hos 50 överviktiga och feta personer) som inducerar ektopisk fettansamling i levern bestämt av MR-spektroskopi och insulinresistens, och kostintervention med resveratrol som minskar leverfettet och har antiinflammatorisk effekt. effekter. I frysta plasmaprover från dessa studier kommer s-CD163 att mätas för att få insikt i kosteffekten av fruktos och resveratrol på denna och relaterade markörer.