「可溶性 CD163 は健康な肥満者と不健康な肥満者を区別できますか?」 (sCD163)

軽度の炎症がアテローム性動脈硬化症とインスリン抵抗性の発症に重要な役割を果たしていることが認識されています (Haslam、James 2005)。 高感受性 C 反応性タンパク質 (hsCRP) やインターロイキン (IL)-6 などの炎症マーカーの循環レベルは、心血管疾患 (CVD) や 2 型糖尿病の被験者で増加していることがわかっています (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004)。 我々および他の研究者は、肥満、特に腹部肥満が炎症マーカーレベルの持続的な増加と関連していることを示した(Bruun et al. 2007、Christiansen et al. 2010a)。 したがって、この軽度の炎症は、アテローム性動脈硬化症およびインスリン抵抗性の病因の「共通の土壌」を表し、これらの代謝障害と肥満との関連性を表す可能性がある。

脂肪組織 (AT) は、貯蔵器官としての機能に加えて、生体において複雑な役割を果たします。 肥満では、脂肪組織に増加した量のマクロファージが浸潤し、特にこれらのマクロファージは、総称してアディポカインと呼ばれる広範囲のホルモンおよびサイトカインを発現および放出します。これらの生物学的機能には、グルコース代謝、脂質代謝、脂肪細胞分化への関与が含まれることが示されています。 、免疫、血管系およびニューロンの発達、および摂食行動（Trayhurn、Wood 2004）。

AT で発現されるアディポカインには、TNFα、IL-6 などの炎症促進性サイトカイン、IL-8、MCP-1、MIP1α などの炎症促進性ケモカイン、プラスミノーゲン阻害剤 1 (PAI-1) などの血栓因子、および AT 特異的タンパク質があります。アディポネクチンやレプチンなど。

肥満者に見られ、インスリン抵抗性に関連する肥大脂肪細胞は、ヒトの小型脂肪細胞と比較して、異なる炎症マーカーの遺伝子発現を示すことが示されており、脂肪細胞のサイズがアディポカイン分泌の重要な決定因子であることが示されています。 さらに、肥満の程度と、TNFα、IL-6、IL-8などの炎症誘発性サイトカインの発現との間に正の関連性が見出されている一方、アディポネクチンと肥満との間には逆の関連性が報告されている(Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003)。これらの観察によれば、我々は、MCP-1 の AT 発現が肥満被験者において上方制御されているのに対し (Christiansen、Richelsen & Bruun 2005)、肥満被験者におけるアディポネクチンの AT 発現 (平均 BMI) を発見しました。 40 kg/m2 ）の被験者は、痩せた被験者（平均 BMI 22 kg/m2）と比較して 50% ダウンレギュレートされていることが判明しました（Christiansen et al. 2010b）。

したがって、脂肪組織の機能不全を引き起こす脂肪組織の炎症は、肥満をインスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病、および心血管疾患に関連付ける重要な要因である可能性があります。

CD163:

CD-163 は、単球およびマクロファージで主に発現される膜結合受容体です。 CD163 は、破裂した赤血球から放出されるヘモグロビンの除去に関与しているため、当初はヘモグロビン スカベンジャー受容体として記載されました (Moestrup、Moller 2004)。 CD-163 の可溶性変異体 (s-CD-163) は血漿中に存在し、病理学的状態が上昇して単球-マクロファージ系を活性化します。

最近、s-CD-163 はさまざまな炎症状態と関連しており (Moestrup、Moller 2004)、ごく最近では、デンマークの大規模コホートにおける 2 型糖尿病の発症のかなり強力な予測因子となっています (Moller et al. 2011)。 したがって、s-CD-163は、炎症および代謝状態の両方に関連するマーカーである可能性があり、軽度の炎症と代謝異常を結び付ける可能性があり、さらに、合併症を伴う肥満状態のマーカーである可能性があります。

過体重および肥満の個人のサブセットのみが、インスリン抵抗性、2 型糖尿病、および関連疾患を発症します (Stefan et al. 2008、Bluher 2010)。 これらの「健康な」肥満者は、不健康な肥満者と比較して、脂肪組織の炎症が少なく、インスリン抵抗性が低いという特徴があります。 したがって、例えば肥満治療などのより侵襲的な治療法をより適切に選択するために、「健康な」肥満被験者と不健康な肥満被験者を区別できるマーカーまたは予測因子を開発することが非常に重要となる。 手術、薬物療法など。

研究計画:

1. CD163 は肥満における脂肪組織の炎症に病態生理学的に関与していますか? 脂肪組織（AT）は、痩せた被験者から極度の肥満の被験者のさまざまな領域から採取されます。皮下脂肪生検（痩せた被験者）、手術（肥満の被験者 - BMI > 30）、および極度の肥満の被験者の肥満手術（胃バイパス術）のいずれかから採取されます。 (BMI > 40) - 非常に肥満の個人において、皮下ATと内臓ATの両方が並行して調査されます。

   脂肪組織では、マクロファージの量は生化学的（例：脂肪組織）の両方によって決定されます。 CD68）および顕微鏡的方法（免疫組織化学）。 さらに、CD163 の遺伝子発現 (PCR) とタンパク質 (ウェスタンブロット) が AT で検出され、他の多くの炎症誘発性アディポカインの発現とタンパク質に関連します。

2. s-CD163 は脂肪組織の炎症や代謝障害のマーカーですか? プロジェクト 1 の個人からの血液サンプルも採取され、s-CD163 が測定されます (社内サンドイッチ ELISA キット (Moller, Hald & Moestrup 2002))。 これらの値は、AT のマクロファージの量と AT の CD136 の発現に関連します。 さらに、HOMA モデルによって決定されるインスリン感受性が実行され、s-CD163 が HOMA スコアに関連付けられます。

3. s-CD163は、体重減少や​​食事の変化（例えば、フルクトースの影響（炎症誘発性）やレスベラトロールの影響（抗炎症性）など）によって影響を受けますか？

   1. 極度の肥満患者（BMI > 40）では、肥満手術（バイパス）によって体重減少が引き起こされます。 S-CD163、インスリン感受性の変化（HOMA）、その他の炎症マーカー（例: hsCRP、IL-6、TNF、MCP-1、アディポネクチンなど）を術後6か月および12か月後に前後に測定します。 検出力の計算から、この研究には 45 人の極度の肥満の被験者が含まれることが計画されており、その半数は 2 型糖尿病を患っています。
   2. 私たちは、MR分光法とインスリン抵抗性によって測定された肝臓への異所性脂肪蓄積を誘発するフルクトース（過体重および肥満の被験者50人に6か月間摂取したソフトドリンク）を使用した食事調査と、肝脂肪を減少させ抗炎症作用のあるレスベラトロールを使用した食事介入を実施しました。効果。 これらの研究からの凍結血漿サンプルでは、​​s-CD163 および関連マーカーに対するフルクトースおよびレスベラトロールの食事の影響を洞察するために、s-CD163 が測定されます。