"¿Puede Soluble-CD163 discriminar entre individuos obesos saludables y no saludables?" (sCD163)

Se reconoce que la inflamación de bajo grado es un factor clave en el desarrollo de la aterosclerosis y la resistencia a la insulina (Haslam, James 2005). Los niveles circulantes de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y la interleucina (IL)-6 aumentan en sujetos con enfermedad cardiovascular (CVD) y diabetes tipo 2 (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Nosotros y otros hemos demostrado que la obesidad, y en particular la obesidad abdominal, se asocia con un aumento persistente del nivel de marcadores inflamatorios (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a). Por lo tanto, este bajo grado de inflamación puede representar "el terreno común" para la patogenia de la aterosclerosis y la resistencia a la insulina y representar el vínculo entre estas alteraciones metabólicas y la obesidad.

Además de su función como órgano de almacenamiento, el tejido adiposo (TA) ejerce un papel complejo en el organismo. En la obesidad, el tejido adiposo está infiltrado por una mayor cantidad de macrófagos y, en particular, estos macrófagos expresan y liberan una amplia gama de hormonas y citocinas, denominadas colectivamente adipocinas, cuyas funciones biológicas incluyen la implicación en el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos y la diferenciación de los adipocitos. , inmunidad, vasculatura y desarrollo neuronal y conducta alimentaria (Trayhurn, Wood 2004).

Entre las adipoquinas expresadas en la AT se encuentran citoquinas proinflamatorias como TNFα, IL-6, quimioquinas proinflamatorias como IL-8, MCP-1, MIP1α, factores trombóticos como el inhibidor de plasminógeno 1 (PAI-1) y proteínas específicas de AT como adiponectina y leptina.

Se muestra que los adipocitos hipertrofiados, como se observa en sujetos obesos y asociados con la resistencia a la insulina, muestran una expresión génica distinta de marcadores inflamatorios en comparación con los adipocitos humanos pequeños y se muestra que el tamaño de los adipocitos es un determinante importante de la secreción de adipoquinas. Además, se ha encontrado una asociación positiva entre el grado de obesidad y la expresión de citocinas proinflamatorias como TNFα, IL-6, IL-8, mientras que se ha informado una asociación inversa entre adiponectina y obesidad (Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003). De acuerdo con estas observaciones, hemos encontrado que la expresión AT de MCP-1 estaba regulada al alza en sujetos obesos (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005), mientras que la expresión AT de adiponectina en sujetos obesos (IMC medio 40 kg/m2) se encontró regulado a la baja con un 50% en comparación con sujetos delgados (IMC medio 22 kg/m2) (Christiansen et al. 2010b).

Por lo tanto, la inflamación del tejido adiposo que resulta en una disfunción del tejido adiposo puede ser el factor importante que relaciona la obesidad con la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

CD163:

CD-163 es un receptor unido a la membrana que se expresa principalmente en monocitos y macrófagos. CD163 se describió originalmente como un receptor eliminador de hemoglobina, ya que participa en la eliminación de la hemoglobina liberada de los glóbulos rojos rotos (Moestrup, Moller 2004). Una variante soluble de CD-163 (s-CD-163) está presente en plasma y se eleva en condiciones patológicas activando el sistema de monocitos-macrófagos.

Recientemente, el s-CD-163 se ha asociado con diversas afecciones inflamatorias (Moestrup, Moller 2004) y, muy recientemente, se ha convertido en un predictor bastante fuerte del desarrollo de diabetes tipo 2 en una gran cohorte danesa (Moller et al. 2011). Por lo tanto, s-CD-163 puede ser un marcador tanto relacionado con la inflamación como con las condiciones metabólicas que pueden vincular la inflamación de bajo grado y las anomalías metabólicas y, además, puede ser un marcador del estado obeso con complicaciones.

Solo un subgrupo de personas obesas y con sobrepeso desarrolla resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedades relacionadas (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Estos sujetos obesos "sanos" se caracterizan por una menor inflamación del tejido adiposo y una menor resistencia a la insulina en comparación con los individuos obesos no saludables. En consecuencia, sería de gran importancia desarrollar marcadores o predictores que pudieran discriminar entre sujetos obesos "sanos" y no saludables para hacer una mejor selección para un tratamiento más invasivo como p. cirugía, farmacoterapia, etc.

Plan de investigación:

1. ¿El CD163 está implicado fisiopatológicamente en la inflamación del tejido adiposo en la obesidad? El tejido adiposo (AT) se toma de varias regiones en sujetos delgados a muy obesos, ya sea de biopsias de grasa subcutánea (sujetos delgados), cirugía (sujetos obesos - IMC> 30) y de cirugía bariátrica (bypass gástrico) en sujetos muy obesos. (IMC > 40) - tanto la AT subcutánea como la visceral se investigan en paralelo en los individuos muy obesos.

   En el tejido adiposo, la cantidad de macrófagos estará determinada tanto por bioquímica (p. CD68) y métodos microscópicos (inmunohistoquímica). Además, la expresión génica (PCR) y proteína (Western blot) de CD163 se detectará en AT y se relacionará con la expresión y proteína de otras adipoquinas proinflamatorias.

2. ¿Es s-CD163 un marcador de inflamación del tejido adiposo y alteraciones metabólicas? También se obtendrán muestras de sangre de los individuos del proyecto 1 y se medirá el s-CD163 (kit ELISA sándwich interno (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Estos valores estarán relacionados con la cantidad de macrófagos en AT y la expresión de CD136 en AT. Además, se realizará la sensibilidad a la insulina determinada por el modelo HOMA, y se relacionará el s-CD163 con el puntaje HOMA.

3. ¿El s-CD163 se ve afectado por la pérdida de peso y los cambios en la dieta (por ejemplo, el efecto de la fructosa (proinflamatorio) y el efecto del resveratrol (antiinflamatorio)?

   1. La pérdida de peso será inducida por cirugía bariátrica (bypass) en sujetos muy obesos (IMC > 40). S-CD163 y cambios en la sensibilidad a la insulina (HOMA) y otros marcadores inflamatorios (p. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, adiponectina, etc.) se medirán antes y después de 6 y 12 meses después de la cirugía. A partir de los cálculos de potencia, se planea incluir en este estudio a 45 sujetos muy obesos, la mitad de ellos con diabetes tipo 2.
   2. Hemos realizado investigaciones dietéticas con fructosa (refrescos tomados durante 6 meses en 50 sujetos con sobrepeso y obesos) que induce la acumulación de grasa ectópica en el hígado determinada por espectroscopía de RM y resistencia a la insulina, e intervención dietética con resveratrol que reduce la grasa hepática y tiene propiedades antiinflamatorias. efectos En las muestras de plasma congelado de estos estudios, se medirá el s-CD163 para obtener información sobre el efecto dietético de la fructosa y el resveratrol en este y otros marcadores relacionados.