"Può Soluble-CD163 discriminare tra individui obesi sani e malsani?" (sCD163)

È riconosciuto che l'infiammazione di basso grado è un fattore chiave nello sviluppo dell'aterosclerosi e dell'insulino-resistenza (Haslam, James 2005). I livelli circolanti di marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) e l'interleuchina (IL)-6 risultano aumentati nei soggetti con malattie cardiovascolari (CVD) e diabete di tipo 2 (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Noi e altri abbiamo dimostrato che l'obesità, e in particolare l'obesità addominale, è associata a un persistente aumento del livello di marcatori infiammatori (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a). Quindi questo basso grado di infiammazione può rappresentare "il terreno comune" per la patogenesi dell'aterosclerosi e dell'insulino-resistenza e rappresentare l'anello di congiunzione tra questi disturbi metabolici e l'obesità.

Oltre alla sua funzione di organo di riserva, il tessuto adiposo (AT) esercita un ruolo complesso nell'organismo. Nell'obesità il tessuto adiposo è infiltrato da una maggiore quantità di macrofagi, e in particolare questi macrofagi esprimono e rilasciano un'ampia gamma di ormoni e citochine, chiamati collettivamente adipochine, le cui funzioni biologiche hanno dimostrato di includere il coinvolgimento nel metabolismo del glucosio, nel metabolismo lipidico, nella differenziazione degli adipociti , immunità, vascolarizzazione e sviluppo dei neuroni e comportamento alimentare (Trayhurn, Wood 2004).

Tra le adipochine espresse nell'AT vi sono citochine pro-infiammatorie come TNFα, IL-6, chemochine pro-infiammatorie come IL-8, MCP-1, MIP1α, fattori trombotici come l'inibitore del plasminogeno 1 (PAI-1) e proteine ​​specifiche dell'AT come adiponectina e leptina.

Gli adipociti ipertrofici, come si osserva nei soggetti obesi e associati all'insulino-resistenza, mostrano un'espressione genica distinta di marcatori infiammatori rispetto ai piccoli adipociti umani ed è dimostrato che la dimensione degli adipociti è un importante determinante della secrezione di adipochine. Inoltre è stata trovata un'associazione positiva tra il grado di obesità e l'espressione di citochine pro-infiammatorie come TNFα, IL-6, IL-8, mentre è stata riportata un'associazione inversa tra adiponectina e obesità (Kern et al. 2003, Bruun et al., 2003). 40 kg/m2) è stato trovato sottoregolato del 50% rispetto ai soggetti magri (media BMI 22 kg/m2) (Christiansen et al. 2010b).

Pertanto, l'infiammazione del tessuto adiposo con conseguente disfunzione del tessuto adiposo può essere il fattore importante che mette in relazione l'obesità con l'insulino-resistenza, la sindrome metabolica, il diabete e le malattie cardiovascolari.

CD163:

CD-163 è un recettore primario legato alla membrana espresso in monociti e macrofagi. Il CD163 è stato originariamente descritto come un recettore scavenger dell'emoglobina poiché è coinvolto nella rimozione dell'emoglobina rilasciata dai globuli rossi rotti (Moestrup, Moller 2004). Una variante solubile di CD-163 (s-CD-163) è presente nel plasma ed è elevata in condizioni patologiche attivando il sistema monocito-macrofago.

Recentemente l's-CD-163 è stato associato a varie condizioni infiammatorie (Moestrup, Moller 2004) e molto recentemente è diventato un forte predittore dello sviluppo del diabete di tipo 2 in un'ampia coorte danese (Moller et al. 2011). Pertanto, s-CD-163 può essere un marcatore sia correlato all'infiammazione che a condizioni metaboliche, forse collegando un'infiammazione di basso grado e anomalie metaboliche e, inoltre, può essere un marcatore dello stato di obesità con complicanze.

Solo un sottogruppo di individui in sovrappeso e obesi sviluppa insulino-resistenza, diabete di tipo 2 e malattie correlate (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Questi soggetti obesi "sani" sono caratterizzati da minore infiammazione del tessuto adiposo e minore resistenza all'insulina rispetto agli individui obesi non sani. Di conseguenza sarebbe di grande importanza sviluppare marcatori o predittori che possano discriminare tra soggetti obesi "sani" e non sani al fine di effettuare una selezione migliore per trattamenti più invasivi come ad es. chirurgia, farmacoterapia ecc.

Piano di ricerca:

1. Il CD163 è patofisiologicamente coinvolto nell'infiammazione del tessuto adiposo nell'obesità? Il tessuto adiposo (AT) viene prelevato da varie regioni in soggetti da magri a molto obesi - sia da biopsie di grasso sottocutaneo (soggetti magri), chirurgia (soggetti obesi - BMI> 30), sia da chirurgia bariatrica (bypass gastrico) nei soggetti molto obesi (BMI > 40) - sia l'AT sottocutaneo che quello viscerale sono studiati in parallelo negli individui molto obesi.

   Nel tessuto adiposo la quantità di macrofagi sarà determinata sia da fattori biochimici (es. CD68) e metodi microscopici (immunoistochimica). Inoltre, l'espressione genica (PCR) e proteica (Western blot) di CD163 sarà rilevata in AT e messa in relazione con l'espressione e la proteina di un certo numero di altre adipochine proinfiammatorie.

2. s-CD163 è un marcatore di infiammazione del tessuto adiposo e disturbi metabolici? Verranno inoltre prelevati campioni di sangue dagli individui del progetto 1 e misurato l's-CD163 (kit ELISA sandwich interno (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Questi valori saranno correlati alla quantità di macrofagi in AT e all'espressione di CD136 in AT. Inoltre, verrà eseguita la sensibilità all'insulina determinata dal modello HOMA e s-CD163 correlata al punteggio HOMA.

3. L's-CD163 è influenzato dalla perdita di peso e dai cambiamenti nella dieta (ad es. l'effetto del fruttosio (proinfiammatorio) e l'effetto del resveratrolo (antinfiammatorio)?

   1. La perdita di peso sarà indotta dalla chirurgia bariatrica (bypass) in soggetti molto obesi (BMI > 40). S-CD163 e cambiamenti nella sensibilità all'insulina (HOMA) e altri marcatori infiammatori (ad es. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, adiponectina ecc.) saranno misurati prima e dopo 6 e 12 mesi dopo l'intervento chirurgico. Dai calcoli della potenza si prevede di includere 45 soggetti molto obesi in questo studio, metà dei quali con diabete di tipo 2.
   2. Abbiamo eseguito indagini dietetiche con fruttosio (bevande analcoliche assunte per 6 mesi in 50 soggetti in sovrappeso e obesi) che induce l'accumulo di grasso ectopico nel fegato determinato mediante spettroscopia MR e insulino-resistenza, e intervento dietetico con resveratrolo che riduce il grasso epatico e ha proprietà antinfiammatorie effetti. Nei campioni di plasma congelato di questi studi sarà misurato l's-CD163 per ottenere informazioni sull'effetto dietetico del fruttosio e del resveratrolo su questo e sui marcatori correlati.