"Voiko liukeneva CD163 tehdä eron terveiden ja epäterveellisten liikalihavien yksilöiden välillä?" (sCD163)

On tunnustettu, että matala-asteinen tulehdus on avaintekijä ateroskleroosin ja insuliiniresistenssin kehittymisessä (Haslam, James 2005). Tulehdusmarkkerien, kuten erittäin herkän C-reaktiivisen proteiinin (hsCRP) ja interleukiini (IL)-6, verenkierrossa on havaittu kohonneen sydän- ja verisuonitautia (CVD) ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Me ja muut olemme osoittaneet, että liikalihavuus, ja erityisesti vatsan lihavuus, liittyy jatkuvasti kohonneeseen tulehdusmerkkiainetasoon (Bruun ym. 2007, Christiansen et al. 2010a). Näin ollen tämä matala-asteinen tulehdus voi edustaa "yhteistä maaperää" ateroskleroosin ja insuliiniresistenssin patogeneesille ja edustaa yhteyttä näiden aineenvaihduntahäiriöiden ja liikalihavuuden välillä.

Sen lisäksi, että rasvakudos (AT) toimii varastoelimenä, sillä on monimutkainen rooli organismissa. Liikalihavuudessa lisääntynyt määrä makrofageja tunkeutuu rasvakudokseen, ja erityisesti nämä makrofagit ekspressoivat ja vapauttavat monenlaisia ​​hormoneja ja sytokiinejä, joita kutsutaan yhteisesti adipokiineiksi, joiden biologisten toimintojen on osoitettu sisältävän osallistumisen glukoosiaineenvaihduntaan, lipidiaineenvaihduntaan ja rasvasolujen erilaistumiseen. , immuniteetti, verisuonten ja hermosolujen kehitys ja syömiskäyttäytyminen (Trayhurn, Wood 2004).

AT:ssa ilmentävien adipokiinien joukossa ovat tulehdusta edistävät sytokiinit TNFa:na, IL-6:na, tulehdusta edistävät kemokiinit IL-8:na, MCP-1:nä, MIP1a:na, tromboottiset tekijät plasminogeeni-inhibiittorina 1 (PAI-1) ja AT-spesifiset proteiinit. adiponektiinina ja leptiininä.

Lihavilla henkilöillä havaittujen ja insuliiniresistenssiin liittyvien hypertrofoituneiden rasvasolujen on osoitettu osoittavan selkeää tulehdusmarkkerien geeniekspressiota verrattuna pieniin ihmisen rasvasoluihin, ja on osoitettu, että adiposyyttien koko on tärkeä tekijä adipokiinin erittymisessä. Lisäksi on havaittu positiivinen yhteys liikalihavuuden asteen ja tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNFa, IL-6, IL-8, ilmentymisen välillä, kun taas adiponektiinin ja liikalihavuuden välillä on raportoitu käänteinen yhteys (Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003). Näiden havaintojen mukaisesti olemme havainneet, että MCP-1:n AT-ilmentyminen oli liikalihavilla henkilöillä (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005), kun taas adiponektiinin AT-ilmentyminen lihavilla henkilöillä (keskimääräinen BMI 40 kg/m2) todettiin 50 %:lla alasäädellyksi verrattuna laihaisiin koehenkilöihin (keskimääräinen BMI 22 kg/m2) (Christiansen et al. 2010b).

Siten rasvakudoksen tulehdus, joka johtaa rasvakudoksen toimintahäiriöihin, voi olla tärkeä tekijä, joka liittää lihavuuden insuliiniresistenssiin, metaboliseen oireyhtymään, diabetekseen ja sydän- ja verisuonisairauksiin.

CD163:

CD-163 on kalvoon sitoutunut reseptori, joka ilmentyy ensisijaisesti monosyyteissä ja makrofageissa. CD163 kuvattiin alun perin hemoglobiinin sieppaajareseptoriksi, koska se osallistuu repeytyneistä punasoluista vapautuneen hemoglobiinin poistamiseen (Moestrup, Moller 2004). CD-163:n liukoinen variantti (s-CD-163) on plasmassa ja on kohonnut patologisessa tilassa, joka aktivoi monosyytti-makrofagijärjestelmän.

Viime aikoina s-CD-163 on liitetty erilaisiin tulehdustiloihin (Moestrup, Moller 2004), ja aivan viime aikoina se on ollut melko vahva ennustaja tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle suuressa tanskalaisessa kohortissa (Moller et al. 2011). Siten s-CD-163 voi olla sekä tulehdukseen että aineenvaihduntatiloihin liittyvä markkeri, joka saattaa yhdistää matala-asteisen tulehduksen ja aineenvaihdunnan poikkeavuuksia, ja lisäksi se voi olla lihavuuden ja komplikaatioiden merkki.

Vain osalle ylipainoisia ja lihavia yksilöitä kehittyy insuliiniresistenssi, tyypin 2 diabetes ja siihen liittyvät sairaudet (Stefan ym. 2008, Bluher 2010). Näille "terveille" lihaville henkilöille on ominaista vähemmän rasvakudostulehdus ja vähemmän insuliiniresistenssi verrattuna epäterveisiin lihaviin yksilöihin. Näin ollen olisi erittäin tärkeää kehittää markkereita tai ennustajia, jotka voisivat erottaa "terveet" ja epäterveet lihavat kohteet, jotta voitaisiin tehdä parempi valinta invasiivisempaa hoitoa varten, kuten esim. leikkaus, lääkehoito jne.

Tutkimussuunnitelma:

1. Onko CD163 patofysiologisesti mukana rasvakudostulehduksessa liikalihavuudessa? Rasvakudosta (AT) otetaan eri alueilta laihoilta ja erittäin lihavilta koehenkilöiltä - joko ihonalaisesta rasvabiopsiasta (laihat koehenkilöt), leikkauksesta (lihavat henkilöt - BMI> 30) ja bariatrisesta leikkauksesta (mahan ohitusleikkaus) erittäin lihavilla henkilöillä (BMI > 40) - sekä ihonalaista että viskeraalista AT:ta tutkitaan samanaikaisesti erittäin lihavilla yksilöillä.

   Rasvakudoksessa makrofagien määrä määräytyy sekä biokemiallisten (esim. CD68) ja mikroskooppisilla menetelmillä (immunohistokemia). Lisäksi CD163:n geeniekspressio (PCR) ja proteiini (Western blot) havaitaan AT:ssa ja liittyvät useiden muiden tulehdusta edistävien adipokiinien ilmentymiseen ja proteiiniin.

2. Onko s-CD163 rasvakudostulehduksen ja aineenvaihduntahäiriöiden merkki? Projektissa 1 olevilta henkilöiltä otetaan myös verinäytteitä ja mitataan s-CD163 (talon sandwich ELISA -pakkauksessa (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Nämä arvot liittyvät makrofagien määrään AT:ssa ja CD136:n ilmentymiseen AT:ssa. Lisäksi suoritetaan HOMA-mallilla määritetty insuliiniherkkyys, ja s-CD163 liittyy HOMA-pisteisiin.

3. Vaikuttaako s-CD163:een painonpudotus ja ruokavaliomuutokset (esim. fruktoosin (tulehdusta estävä) ja resveratrolin (tulehdusta estävä) vaikutus?

   1. Painonpudotus indusoidaan bariatrisella leikkauksella (bypass) erittäin lihavilla henkilöillä (BMI > 40). S-CD163 ja muutokset insuliiniherkkyydessä (HOMA) ja muissa tulehdusmarkkereissa (esim. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, adiponektiini jne.) mitataan ennen ja jälkeen 6 ja 12 kuukautta leikkauksen jälkeen. Teholaskennan perusteella tähän tutkimukseen on tarkoitus ottaa mukaan 45 erittäin lihavaa henkilöä – heistä puolet sairastaa tyypin 2 diabetesta.
   2. Olemme tehneet ruokavaliotutkimuksia fruktoosilla (virvoitusjuomat 6 kuukauden ajan 50 ylipainoisella ja lihavilla henkilöllä), joka aiheuttaa MR-spektroskopialla määritettyä ektooppista rasvan kertymistä maksaan ja insuliiniresistenssiä, sekä ruokavalion interventiota maksan rasvaa vähentävällä ja tulehdusta estävällä resveratrolilla. tehosteita. Näistä tutkimuksista saaduista pakastetuista plasmanäytteistä mitataan s-CD163, jotta saadaan käsitys fruktoosin ja resveratrolin vaikutuksesta ruokavalioon tähän ja siihen liittyviin markkereihin.