Essai d'innocuité du vaccin vivant atténué contre la grippe (H7N3)

Il s'agit d'un essai contrôlé de phase I, à double insu, randomisé individuellement (3:1, vaccin:placebo), avec deux groupes, VVAI H7N3 et placebo apparié. Des hommes et des femmes adultes en bonne santé âgés de 18 à 49 ans seront invités à participer. Pour des raisons de faisabilité et afin qu'un comité de surveillance de la sécurité (SMC) indépendant examine initialement les données de sécurité dans un petit groupe de sujets, la cohorte totale de 40 sujets sera enrôlée dans deux sous-cohortes : une cohorte de 12 sujets, randomisés à 3:1 (9 vaccins et 3 placebo), suivi deux semaines plus tard par une deuxième cohorte de 28 sujets randomisés à 3:1 (21 vaccins et 7 placebo). Une fois que les 12 volontaires de la première sous-cohorte ont été observés pendant la première période d'isolement (Jour 1 à Jour 7), un examen de sécurité intermédiaire sera effectué par le CGS. Le SMC examinera tous les événements indésirables (EI), y compris les évaluations cliniques de laboratoire (avant et après la vaccination) et les données d'excrétion, pour tous les sujets et indiquera si les volontaires de la première sous-cohorte peuvent recevoir la deuxième dose du vaccin à l'étude ou placebo et si les 28 volontaires supplémentaires de la deuxième sous-cohorte peuvent être recrutés dans l'étude. Comme pour la première sous-cohorte, le SMC examinera également toutes les données de sécurité pour la deuxième sous-cohorte et pour l'ensemble de la population de participants à l'essai. Pour chaque sous-cohorte, les procédures et les délais sont résumés ici.

Le jour du premier dépistage, environ 7 jours (entre 4 et 14 jours) avant l'administration de la première dose du vaccin à l'étude ou du placebo, les sujets seront sélectionnés pour déterminer leur éligibilité par le biais d'un examen des antécédents médicaux, d'un examen physique, de tests sérologiques de preuve virale chronique. infection [virus de l'immunodéficience humaine (VIH), virus de l'hépatite B (VHB) ou virus de l'hépatite C (VHC), avec conseils appropriés avant et après le test], tests sanguins biochimiques et hématologiques de routine et analyse d'urine par bandelette réactive.

La sélection des sujets pour l'éligibilité se poursuivra et sera terminée le deuxième jour de sélection (S2). Ce deuxième jour de dépistage aura lieu le même jour que l'admission prévue à l'unité d'isolement et l'administration du vaccin à l'étude ou du placebo (jour 0). Les femmes subiront des tests de grossesse à l'aide d'échantillons d'urine. Tous les sujets subiront un examen des oreilles, du nez et de la gorge (ORL). Les sujets pleinement éligibles seront admis dans l'unité d'isolement. À ce moment-là, un écouvillon nasal, une mèche nasale et des échantillons de sang seront prélevés pour des tests virologiques et immunologiques avant l'administration du vaccin à l'étude ou du placebo. Des échantillons de sang et d'urine seront à nouveau prélevés pour des tests sanguins biochimiques et hématologiques de routine et des analyses d'urine par bandelette réactive ; ces résultats serviront à définir l'état initial du sujet avant la réception du vaccin à l'étude ou du placebo, mais ne seront pas utilisés à des fins de dépistage. Les sujets ne sauront pas quelle allocation, VVAI H7N3 ou placebo apparié, est reçue ; le vaccin à l'étude et le placebo seront masqués. Les sujets seront étroitement surveillés pour les effets indésirables pendant leur séjour dans l'unité d'isolement.

Tous les sujets resteront dans l'unité d'isolement pendant au moins 7 jours après avoir reçu le vaccin à l'étude ou le placebo. Des écouvillons nasaux seront prélevés quotidiennement pendant que les sujets sont isolés pour tester la présence du virus de la grippe excrété dans les voies nasales. Tout sujet présentant une conjonctivite aura également un frottis conjonctival prélevé le jour de l'apparition du signe. Tout sujet présentant une excrétion du virus de la grippe A, telle que déterminée par la positivité en temps réel de la réaction en chaîne par polymérase de la transcriptase inverse (RT-PCR) sur un prélèvement nasal, dans les 2 jours précédant chaque jour de sortie prévu après chaque dose (jours 6 ou 7 ou Jours 34 ou 35) seront maintenus en isolement jusqu'à ce que les résultats du diagnostic par PCR confirment qu'aucun virus de la grippe n'est présent dans un échantillon clinique testé pendant au moins deux jours consécutifs. Tout sujet présentant encore des signes d'excrétion du virus de la grippe dans un prélèvement nasal aux jours 6 ou 7 ou aux jours 34 ou 35 après l'administration de chaque dose peut être placé sous traitement antiviral contre la grippe (oseltamivir) à la dose standard pour le traitement de 75 milligrammes (mg ) deux fois par jour pendant une cure de 5 jours.

Après leur sortie de l'unité d'isolement, les sujets rempliront des fiches de journal pour les EI et l'utilisation de médicaments concomitants. Les sujets retourneront à l'unité d'isolement quatre semaines (jour 28) après l'administration de la première dose du vaccin à l'étude ou du placebo. À ce moment-là, des procédures similaires seront utilisées pour l'admission à l'unité d'isolement, pour la réception de la deuxième dose du vaccin à l'étude ou du placebo et pour l'isolement et le suivi, avec la procédure supplémentaire d'examen des antécédents intermédiaires (et des fiches de journal) depuis la première sortie après la première dose.

Après la deuxième sortie de l'unité d'isolement, les sujets rempliront à nouveau des fiches de journal pour les EI et l'utilisation de médicaments concomitants. Les sujets retourneront ensuite au centre d'étude quatre semaines (jour 56) après l'administration de la deuxième dose du vaccin à l'étude ou du placebo pour leur dernière visite d'étude. Les antécédents provisoires (et les cartes de journal) seront à nouveau examinés et les échantillons finaux de sang et de mèche nasale seront collectés. Les femmes subiront également un dernier dépistage de grossesse. Les sujets termineront l'étude à ce moment.

Pour l'évaluation de la sécurité, les sujets seront observés pendant deux heures après chaque administration du vaccin à l'étude ou du placebo. Un examen biquotidien (tôt le matin et en fin d'après-midi) sera également utilisé pour évaluer les réactions pendant 7 jours après chaque administration du vaccin à l'étude ou du placebo. L'examen ORL aura également lieu une fois par jour les jours 7, 28, 35 et 56. Les sujets rempliront des cartes de journal pour les EI non sollicités à partir du jour de chaque sortie jusqu'au retour à l'unité d'isolement pour la deuxième dose (au jour 28) ou jusqu'au retour au centre d'étude pour la dernière visite d'étude quatre semaines après la deuxième dose (au jour 56 ). Pour évaluer la sécurité, des échantillons de sang et d'urine seront également prélevés les jours 7, 28 (avant l'administration de la deuxième dose du vaccin à l'étude ou du placebo), 35 et 56, pour être testés par des tests sanguins biochimiques et hématologiques de routine et par analyse d'urine par bandelette réactive.

Pour l'évaluation de l'anticorps immunoglobuline A (IgA) muqueux, des échantillons de mèche nasale seront prélevés le jour 0 (avant l'administration de la première dose du vaccin à l'étude ou du placebo), le jour 28 (avant l'administration de la deuxième dose du vaccin à l'étude ou du placebo). ) et le jour 56. Pour l'évaluation des anticorps sériques (par inhibition de l'hémagglutination [HAI], microneutralisation et IgA et immunoglobuline G [IgG] EIA), des échantillons de sérum seront prélevés le jour 0 (avant l'administration de la première dose du vaccin à l'étude ou du placebo), le jour 28 (avant l'administration de la deuxième dose du vaccin à l'étude ou du placebo) et au jour 56. Pour étudier l'infectiosité du virus (par isolement dans des embryons de poulet) et sa stabilité (par séquençage moléculaire de tout virus isolé), des échantillons d'écouvillonnage nasal seront prélevés les jours 1, 2, 3, 5, 7, 29 et 31. Pour évaluer l'amorçage et la stimulation des lymphocytes T cytotoxiques et d'autres indicateurs de cytokines, du sang total pour l'isolement des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) sera prélevé le jour 0 (avant l'administration de la première dose du vaccin à l'étude ou du placebo), le jour 28 ( avant l'administration de la deuxième dose du vaccin à l'étude ou du placebo) et au jour 56.