Prova di sicurezza del vaccino influenzale vivo attenuato (H7N3).

Questo è uno studio di fase I, in doppio cieco, randomizzato individualmente (3:1, vaccino:placebo), controllato con due gruppi, LAIV H7N3 e placebo abbinato. Saranno invitati a partecipare adulti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra i 18 ei 49 anni. Per motivi di fattibilità e affinché un comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC) indipendente esamini inizialmente i dati sulla sicurezza in un piccolo gruppo di soggetti, la coorte totale di 40 soggetti sarà arruolata in due sottocoorti: una coorte di 12 soggetti, randomizzata a 3:1 (9 vaccini e 3 placebo), seguito due settimane dopo da una seconda coorte di 28 soggetti randomizzati a 3:1 (21 vaccini e 7 placebo). Dopo che tutti i 12 volontari della prima sottocoorte sono stati osservati per il primo periodo di isolamento (dal giorno 1 al giorno 7), l'SMC eseguirà una revisione intermedia della sicurezza. Il SMC esaminerà tutti gli eventi avversi (AE), comprese le valutazioni cliniche di laboratorio (pre e post-vaccinazione) e i dati sulla diffusione, per tutti i soggetti e consiglierà se i volontari della prima sottocoorte possono ricevere la seconda dose del vaccino in studio o placebo e se gli altri 28 volontari della seconda sottocoorte possono essere arruolati nello studio. Come per la prima sottocoorte, il CSM esaminerà anche tutti i dati sulla sicurezza per la seconda sottocoorte e per l'intera popolazione partecipante allo studio. Per ciascuna sottocoorte sono qui riepilogate le modalità e le tempistiche.

Il giorno del primo screening, circa 7 giorni (tra 4 e 14 giorni) prima della somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo, i soggetti saranno sottoposti a screening per l'idoneità attraverso revisione della storia medica, esame fisico, test per evidenza sierologica di virus cronico infezione [virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), con un'adeguata consulenza pre e post-test], esami del sangue biochimici ed ematologici di routine e analisi delle urine mediante dipstick.

Lo screening dei soggetti per l'idoneità continuerà e sarà completato il secondo giorno di screening (S2). Questo secondo giorno di screening avverrà lo stesso giorno dell'ammissione programmata all'unità di isolamento e della somministrazione del vaccino in studio o del placebo (giorno 0). Le donne saranno sottoposte a test di gravidanza utilizzando campioni di urina. Tutti i soggetti saranno sottoposti a un esame dell'orecchio, del naso e della gola (ORL). I soggetti pienamente idonei saranno ammessi all'unità di isolamento. A quel tempo, il tampone nasale, lo stoppino nasale e i campioni di sangue saranno raccolti per i test virologici e immunologici prima della somministrazione del vaccino in studio o del placebo. I campioni di sangue e urina saranno nuovamente raccolti per gli esami del sangue biochimici ed ematologici di routine e l'analisi delle urine mediante dipstick; questi risultati serviranno a definire lo stato di riferimento per il soggetto prima della somministrazione del vaccino in studio o del placebo, ma non saranno utilizzati a fini di screening. I soggetti non saranno a conoscenza di quale assegnazione, LAIV H7N3 o placebo corrispondente, è stata ricevuta; il vaccino in studio e il placebo saranno mascherati. I soggetti saranno attentamente monitorati per reazioni avverse mentre si trovano nell'unità di isolamento.

Tutti i soggetti rimarranno nell'unità di isolamento per almeno 7 giorni dopo aver ricevuto il vaccino in studio o il placebo. I tamponi nasali verranno raccolti giornalmente mentre i soggetti sono in isolamento per testare la presenza di virus influenzale diffuso nel passaggio nasale. Qualsiasi soggetto che presenti congiuntivite avrà anche un tampone congiuntivale prelevato il giorno della comparsa del segno. Qualsiasi soggetto che mostra diffusione del virus dell'influenza A, come determinato dalla positività della reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa in tempo reale (RT-PCR) su un campione di tampone nasale, nei 2 giorni precedenti ogni giorno di dimissione pianificato dopo ciascuna dose (giorni 6 o 7 o I giorni 34 o 35) saranno tenuti in isolamento fino a quando i risultati della diagnosi PCR confermeranno che nessun virus influenzale è presente in un campione clinico testato per almeno due giorni consecutivi. Qualsiasi soggetto che mostri ancora evidenza di diffusione del virus dell'influenza in un tampone nasale nei giorni 6 o 7 o nei giorni 34 o 35 dopo la somministrazione di ciascuna dose potrebbe essere sottoposto a trattamento antivirale dell'influenza (oseltamivir) alla dose standard per il trattamento di 75 milligrammi (mg ) due volte al giorno per un corso di 5 giorni.

Dopo la dimissione dall'unità di isolamento, i soggetti completeranno le schede del diario per eventi avversi e uso di farmaci concomitanti. I soggetti torneranno all'unità di isolamento quattro settimane (giorno 28) dopo la somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo. A quel punto, verranno utilizzate procedure simili per l'ammissione all'unità di isolamento, per il ricevimento della seconda dose del vaccino in studio o del placebo e per l'isolamento e il follow-up, con l'ulteriore procedura di revisione delle storie provvisorie (e delle schede del diario) dal primo dimissione dopo la prima dose.

Dopo la seconda dimissione dall'unità di isolamento, i soggetti completeranno nuovamente le schede del diario per gli eventi avversi e l'uso di farmaci concomitanti. I soggetti torneranno quindi al centro dello studio quattro settimane (giorno 56) dopo la somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo per la visita finale dello studio. Le storie provvisorie (e le schede del diario) verranno nuovamente riviste e verranno raccolti campioni finali di sangue e stoppino nasale. Le donne saranno inoltre sottoposte a uno screening finale della gravidanza. I soggetti completeranno lo studio in questo momento.

Per la valutazione della sicurezza, i soggetti saranno osservati per due ore dopo ogni somministrazione del vaccino in studio o del placebo. Verrà utilizzato anche l'esame due volte al giorno (mattina presto e nel tardo pomeriggio) per valutare le reazioni per 7 giorni dopo ogni somministrazione del vaccino in studio o del placebo. L'esame ORL si svolgerà anche una volta al giorno nei giorni 7, 28, 35 e 56. I soggetti completeranno le schede del diario per gli eventi avversi non richiesti dal giorno di ciascuna dimissione fino al ritorno all'unità di isolamento per la dose due (al giorno 28) o fino al ritorno al centro di studio per la visita di studio finale a quattro settimane dopo la dose due (al giorno 56 ). Per valutare la sicurezza, verranno raccolti anche campioni di sangue e urina nei giorni 7, 28 (prima della somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo), 35 e 56, per i test mediante esami del sangue biochimici ed ematologici di routine e mediante analisi delle urine mediante dipstick.

Per la valutazione dell'anticorpo dell'immunoglobulina A (IgA) della mucosa, i campioni di stoppino nasale saranno raccolti il ​​giorno 0 (prima della somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo), il giorno 28 (prima della somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo ) e il giorno 56. Per la valutazione degli anticorpi sierici (tramite inibizione dell'emoagglutinazione [HAI], microneutralizzazione e IgA e immunoglobulina G [IgG] EIA), i campioni di siero saranno raccolti il ​​giorno 0 (prima della somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo), il giorno 28 (prima della somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo) e il giorno 56. Per studiare l'infettività del virus (mediante isolamento negli embrioni di pollo) e la stabilità (mediante sequenziamento molecolare di qualsiasi virus isolato), verranno prelevati campioni di tampone nasale nei giorni 1, 2, 3, 5, 7, 29 e 31. Per valutare l'innesco e la stimolazione dei linfociti T citotossici e altri indicatori di citochine, il sangue intero per l'isolamento delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sarà raccolto nei giorni 0 (prima della somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo), il giorno 28 ( prima della somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo) e il giorno 56.