Prueba de seguridad de la vacuna viva atenuada contra la influenza (H7N3)

Este es un ensayo controlado de fase I, doble ciego, aleatorizado individualmente (3:1, vacuna:placebo) con dos grupos, LAIV H7N3 y placebo emparejado. Se invitará a participar a hombres y mujeres adultos sanos de 18 a 49 años de edad. Por razones de viabilidad y para que un Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC) independiente revise los datos de seguridad en un pequeño grupo de sujetos inicialmente, la cohorte total de 40 sujetos se inscribirá en dos subcohortes: una cohorte de 12 sujetos, aleatorizados en 3:1 (9 vacunas y 3 placebos), seguido dos semanas después por una segunda cohorte de 28 sujetos aleatorizados en 3:1 (21 vacunas y 7 placebos). Después de que los 12 voluntarios de la primera subcohorte hayan sido observados durante el primer período de aislamiento (Día 1 a Día 7), el SMC realizará una revisión de seguridad provisional. El SMC revisará todos los eventos adversos (AA), incluidas las evaluaciones de laboratorio clínico (antes y después de la vacunación) y los datos de excreción, para todos los sujetos y aconsejará si los voluntarios de la primera subcohorte pueden recibir la dosis dos de la vacuna del estudio o placebo y si los 28 voluntarios adicionales de la segunda subcohorte pueden inscribirse en el estudio. En cuanto a la primera subcohorte, el SMC también revisará todos los datos de seguridad para la segunda subcohorte y para toda la población de participantes del ensayo. Para cada subcohorte, los procedimientos y plazos se resumen aquí.

El día de la primera selección, aproximadamente 7 días (entre 4 y 14 días) antes de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo, se evaluará la elegibilidad de los sujetos mediante revisión del historial médico, examen físico, pruebas serológicas de infección viral crónica. infección [virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC), con el debido asesoramiento previo y posterior a la prueba], análisis de sangre bioquímicos y hematológicos de rutina y análisis de orina con tira reactiva.

La evaluación de elegibilidad de los sujetos continuará y se completará el segundo día de evaluación (S2). Este segundo día de selección ocurrirá el mismo día que la admisión programada a la unidad de aislamiento y la administración de la vacuna del estudio o el placebo (Día 0). Las mujeres se someterán a pruebas de embarazo con muestras de orina. Todos los sujetos se someterán a un examen de oído, nariz y garganta (ENT). Los sujetos totalmente elegibles serán admitidos en la unidad de aislamiento. En ese momento, se recolectarán muestras de hisopo nasal, mecha nasal y sangre para realizar pruebas virológicas e inmunológicas antes de la administración de la vacuna del estudio o el placebo. Las muestras de sangre y orina se recolectarán nuevamente para análisis de sangre bioquímicos y hematológicos de rutina y análisis de orina con tira reactiva; estos resultados servirán para definir el estado de referencia del sujeto antes de recibir la vacuna o el placebo del estudio, pero no se utilizarán con fines de detección. Los sujetos no sabrán qué asignación se recibe, LAIV H7N3 o el placebo correspondiente; la vacuna del estudio y el placebo estarán enmascarados. Los sujetos serán monitoreados cuidadosamente para detectar reacciones adversas mientras estén en la unidad de aislamiento.

Todos los sujetos permanecerán en la unidad de aislamiento durante al menos 7 días después de recibir la vacuna del estudio o el placebo. Los hisopos nasales se recolectarán diariamente mientras los sujetos estén aislados para detectar la presencia del virus de la influenza diseminado en el conducto nasal. A cualquier sujeto que presente conjuntivitis también se le tomará un hisopo conjuntival el día de la aparición del signo. Cualquier sujeto que muestre excreción del virus de la influenza A, según lo determinado por la positividad de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en tiempo real en una muestra de hisopado nasal, en los 2 días previos a cada día de alta planificado después de cada dosis (Días 6 o 7 o días 34 o 35) se mantendrán en el aislamiento hasta que los resultados del diagnóstico de PCR confirmen que no hay virus de influenza presente en una muestra clínica analizada durante al menos dos días consecutivos. Cualquier sujeto que aún muestre evidencia de diseminación del virus de la influenza en un hisopo nasal los días 6 o 7 o los días 34 o 35 después de la administración con cada dosis podría recibir tratamiento antiviral contra la influenza (oseltamivir) a la dosis estándar para el tratamiento de 75 miligramos (mg ) dos veces al día durante un curso de 5 días.

Después del alta de la unidad de aislamiento, los sujetos completarán las fichas diarias de eventos adversos y el uso de medicamentos concomitantes. Los sujetos regresarán a la unidad de aislamiento a las cuatro semanas (día 28) después de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo. En ese momento, se utilizarán procedimientos similares para el ingreso a la unidad de aislamiento, para la recepción de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo y para el aislamiento y seguimiento, con el procedimiento adicional de revisión de las historias provisionales (y fichas diarias) desde la primera descarga después de la primera dosis.

Después del segundo alta de la unidad de aislamiento, los sujetos volverán a completar las fichas diarias de eventos adversos y el uso de medicamentos concomitantes. Luego, los sujetos regresarán al centro de estudio a las cuatro semanas (Día 56) después de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo para su visita final del estudio. Se revisarán nuevamente las historias provisionales (y las fichas diarias) y se recolectarán las muestras finales de sangre y mecha nasal. Las mujeres también se someterán a una evaluación final de embarazo. Los sujetos completarán el estudio en este momento.

Para evaluar la seguridad, se observará a los sujetos durante dos horas después de cada administración de la vacuna del estudio o del placebo. También se utilizará un examen dos veces al día (primera hora de la mañana y última de la tarde) para evaluar las reacciones durante 7 días después de cada administración de la vacuna del estudio o del placebo. El examen ENT también se realizará una vez al día los días 7, 28, 35 y 56. Los sujetos completarán fichas diarias para los eventos adversos no solicitados desde el día de cada alta hasta que regresen a la unidad de aislamiento para la dosis dos (el día 28) o hasta que regresen al centro de estudio para la visita final del estudio cuatro semanas después de la dosis dos (el día 56). ). Para evaluar la seguridad, también se recolectarán muestras de sangre y orina los días 7, 28 (antes de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo), 35 y 56, para realizar análisis de sangre bioquímicos y hematológicos de rutina y análisis de orina con tira reactiva.

Para la evaluación del anticuerpo de inmunoglobulina A (IgA) de la mucosa, se recolectarán muestras de mecha nasal el día 0 (antes de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo), el día 28 (antes de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo). ) y el día 56. Para la evaluación de anticuerpos séricos (mediante inhibición de la hemaglutinación [HAI], microneutralización y EIA de IgA e inmunoglobulina G [IgG]), se recolectarán muestras de suero el día 0 (antes de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo), el día 28 (antes de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo) y el día 56. Para estudiar la infectividad del virus (mediante aislamiento en embriones de pollo) y la estabilidad (mediante secuenciación molecular de cualquier virus aislado), se tomarán muestras de hisopos nasales los días 1, 2, 3, 5, 7, 29 y 31. Para evaluar el cebado y la estimulación de los linfocitos T citotóxicos y otros indicadores de citoquinas, se recolectará sangre total para el aislamiento de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en el Día 0 (antes de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo), el Día 28 ( antes de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o del placebo) y el día 56.