Veiligheidsproef van levend verzwakt griepvaccin (H7N3).

Dit is een fase I, dubbelblinde, individueel gerandomiseerde (3:1, vaccin:placebo), gecontroleerde studie met twee groepen, LAIV H7N3 en gematchte placebo. Gezonde mannelijke en vrouwelijke volwassenen van 18 tot en met 49 jaar zullen worden uitgenodigd om deel te nemen. Om haalbaarheidsredenen en om ervoor te zorgen dat een onafhankelijke Safety Monitoring Committee (SMC) de veiligheidsgegevens van een kleine groep proefpersonen in eerste instantie beoordeelt, zal het totale cohort van 40 proefpersonen worden ingeschreven in twee subcohorten: één cohort van 12 proefpersonen, gerandomiseerd op 3:1 (9 vaccin en 3 placebo), twee weken later gevolgd door een tweede cohort van 28 proefpersonen gerandomiseerd in 3:1 (21 vaccin en 7 placebo). Nadat alle 12 vrijwilligers van het eerste subcohort gedurende de eerste isolatieperiode (dag 1 tot dag 7) zijn geobserveerd, zal een tussentijdse veiligheidsbeoordeling worden uitgevoerd door de SMC. De SMC zal alle ongewenste voorvallen (AE's), inclusief klinische laboratoriumevaluaties (pre- en post-vaccinatie) en uitscheidingsgegevens, voor alle proefpersonen beoordelen en zal adviseren of de vrijwilligers van het eerste subcohort dosis twee van het studievaccin mogen krijgen of placebo en als de extra 28 vrijwilligers van het tweede subcohort in het onderzoek mogen worden opgenomen. Wat het eerste subcohort betreft, zal het SMC ook alle veiligheidsgegevens beoordelen voor het tweede subcohort en voor de volledige deelnemerspopulatie van het onderzoek. Voor elk subcohort worden de procedures en tijdlijnen hier samengevat.

Op de dag van de eerste screening, ongeveer 7 dagen (tussen 4 en 14 dagen) voorafgaand aan de toediening van dosis één van het studievaccin of placebo, zullen de proefpersonen worden gescreend op geschiktheid door middel van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, testen op serologisch bewijs van chronische virale infectie [humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV), met de juiste pre- en post-test counseling], routinematige biochemische en hematologische bloedtesten en urineonderzoek met een peilstok.

Het screenen van proefpersonen op geschiktheid wordt voortgezet en voltooid op de tweede screeningdag (S2). Deze tweede screeningsdag vindt plaats op dezelfde dag als de geplande opname in de isolatie-eenheid en toediening van het studievaccin of placebo (dag 0). Vrouwen ondergaan zwangerschapstesten met behulp van urinemonsters. Alle proefpersonen ondergaan een oor-, neus- en keelonderzoek (KNO). Volledig in aanmerking komende proefpersonen worden toegelaten tot de isolatie-eenheid. Op dat moment zullen neusuitstrijkjes, neuslont en bloedmonsters worden verzameld voor virologische en immunologische tests voorafgaand aan toediening van het onderzoeksvaccin of placebo. Er zullen opnieuw bloed- en urinemonsters worden verzameld voor routinematig biochemisch en hematologisch bloedonderzoek en urineonderzoek met een peilstok; deze resultaten zullen dienen om de basislijnstatus van de proefpersoon te bepalen voorafgaand aan ontvangst van het studievaccin of placebo, maar zullen niet worden gebruikt voor screeningsdoeleinden. Proefpersonen zullen niet weten welke toewijzing, LAIV H7N3 of gematchte placebo, is ontvangen; studievaccin en placebo worden gemaskeerd. Onderwerpen zullen zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen terwijl ze zich in de isolatie-eenheid bevinden.

Alle proefpersonen blijven ten minste 7 dagen in de isolatie-eenheid na ontvangst van het onderzoeksvaccin of placebo. Er zullen dagelijks neusuitstrijkjes worden afgenomen terwijl proefpersonen in isolatie zijn om te testen op de aanwezigheid van griepvirus dat in de neusholte is verspreid. Bij elke persoon die conjunctivitis vertoont, wordt ook een conjunctivaal uitstrijkje afgenomen op de dag dat het teken verschijnt. Elke proefpersoon die influenza A-virusuitscheiding vertoont, zoals bepaald door real-time reverse transcriptase polymerase kettingreactie (RT-PCR) positiviteit op een neusuitstrijkje, in de 2 dagen voorafgaand aan elke geplande ontslagdag na elke dosis (dag 6 of 7 of dagen 34 of 35) zullen in isolatie worden gehouden totdat de resultaten van de PCR-diagnose bevestigen dat er gedurende ten minste twee opeenvolgende dagen geen influenzavirus aanwezig is in een getest klinisch monster. Elke proefpersoon die op dag 6 of 7 of dag 34 of 35 na toediening bij elke dosis nog steeds bewijs vertoont van verspreiding van het influenzavirus in een neusuitstrijkje, kan op een antivirale behandeling tegen griep (oseltamivir) worden gezet met de standaarddosis voor behandeling van 75 milligram (mg). ) twee keer per dag gedurende een kuur van 5 dagen.

Na ontslag uit de isolatie-eenheid vullen de proefpersonen dagboekkaarten in voor AE's en het gebruik van gelijktijdige medicatie. De proefpersonen zullen vier weken (dag 28) na toediening van dosis één van het onderzoeksvaccin of placebo terugkeren naar de isolatie-eenheid. Op dat moment zullen vergelijkbare procedures worden gebruikt voor opname in de isolatie-eenheid, voor ontvangst van dosis twee van studievaccin of placebo en voor isolatie en follow-up, met de aanvullende procedure van beoordeling van tussentijdse geschiedenissen (en dagboekkaarten) sinds de eerste ontslag na dosis één.

Na het tweede ontslag uit de isolatie-eenheid vullen de proefpersonen opnieuw dagboekkaarten in voor AE's en het gebruik van gelijktijdige medicatie. De proefpersonen zullen dan vier weken (dag 56) na toediening van dosis twee van het onderzoeksvaccin of placebo terugkeren naar het studiecentrum voor hun laatste studiebezoek. Tussentijdse geschiedenissen (en dagboekkaarten) zullen opnieuw worden beoordeeld en er zullen definitieve bloed- en neuslontmonsters worden verzameld. Vrouwen ondergaan ook een laatste zwangerschapsscreening. De proefpersonen zullen het onderzoek op dit moment voltooien.

Om de veiligheid te beoordelen, zullen proefpersonen gedurende twee uur na elke toediening van het onderzoeksvaccin of placebo worden geobserveerd. Tweemaal daags (vroeg in de ochtend en laat in de middag) onderzoek zal ook worden gebruikt om de reacties te beoordelen gedurende 7 dagen na elke toediening van het onderzoeksvaccin of placebo. KNO-onderzoek vindt ook eenmaal per dag plaats op dag 7, 28, 35 en 56. Proefpersonen vullen dagboekkaarten in voor ongevraagde AE's vanaf de dag van elk ontslag tot terugkeer naar de isolatie-eenheid voor dosis twee (op dag 28) of tot terugkeer naar het onderzoekscentrum voor het laatste studiebezoek vier weken na dosis twee (op dag 56). ). Om de veiligheid te beoordelen, zullen ook bloed- en urinemonsters worden afgenomen op dag 7, 28 (voorafgaand aan toediening van dosis twee van het studievaccin of placebo), 35 en 56, voor testen door middel van routinematige biochemische en hematologische bloedtesten en door urineonderzoek met een peilstok.

Voor de evaluatie van mucosaal immunoglobuline A (IgA)-antilichaam worden monsters van de neuslont afgenomen op dag 0 (voorafgaand aan de toediening van dosis één van het onderzoeksvaccin of placebo), op dag 28 (voorafgaand aan de toediening van dosis twee van het onderzoeksvaccin of placebo). ) en op dag 56. Voor de evaluatie van serumantilichamen (door hemagglutinatie-inhibitie [HAI], microneutralisatie en IgA en immunoglobuline G [IgG] EIA), zullen serumspecimens worden verzameld op dag 0 (voorafgaand aan toediening van dosis één van het studievaccin of placebo), op dag 28 (vóór toediening van dosis twee van het studievaccin of placebo) en op dag 56. Om de besmettelijkheid van het virus (door isolatie in kippenembryo's) en de stabiliteit (door moleculaire sequentiebepaling van elk geïsoleerd virus) te bestuderen, worden neusuitstrijkjes genomen op dag 1, 2, 3, 5, 7, 29 en 31. Om de priming en stimulatie van cytotoxische T-lymfocyten en andere cytokine-indicatoren te beoordelen, zal volbloed voor isolatie van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) worden verzameld op dag 0 (vóór toediening van dosis één van het onderzoeksvaccin of placebo), op dag 28 ( voorafgaand aan toediening van dosis twee van het studievaccin of placebo) en op dag 56.