Sicherheitsversuch mit einem Lebendimpfstoff gegen abgeschwächte Influenza (H7N3).

Dies ist eine doppelblinde, individuell randomisierte (3:1, Impfstoff:Placebo), kontrollierte Phase-I-Studie mit zwei Gruppen, LAIV H7N3 und passendem Placebo. Zur Teilnahme werden gesunde männliche und weibliche Erwachsene im Alter von 18 bis 49 Jahren eingeladen. Aus Machbarkeitsgründen und damit ein unabhängiges Safety Monitoring Committee (SMC) zunächst Sicherheitsdaten in einer kleinen Gruppe von Probanden überprüfen kann, wird die Gesamtkohorte von 40 Probanden in zwei Unterkohorten eingeschrieben: eine Kohorte von 12 Probanden, randomisiert nach 3:1 (9 Impfstoffe und 3 Placebo), gefolgt von einer zweiten Kohorte von 28 Probanden, die im Verhältnis 3:1 (21 Impfstoffe und 7 Placebo) randomisiert wurden. Nachdem alle 12 Freiwilligen der ersten Unterkohorte während der ersten Isolationsperiode (Tag 1 bis Tag 7) beobachtet wurden, wird vom SMC eine vorläufige Sicherheitsüberprüfung durchgeführt. Das SMC wird alle unerwünschten Ereignisse (UE), einschließlich klinischer Laborbewertungen (vor und nach der Impfung) und Daten zur Ausscheidung, für alle Probanden überprüfen und beraten, ob die Freiwilligen der ersten Unterkohorte möglicherweise die zweite Dosis des Studienimpfstoffs erhalten oder Placebo und ob die zusätzlichen 28 Freiwilligen der zweiten Unterkohorte in die Studie aufgenommen werden können. Was die erste Teilkohorte betrifft, wird das SMC auch alle Sicherheitsdaten für die zweite Teilkohorte und für die gesamte Teilnehmerpopulation der Studie überprüfen. Für jede Unterkohorte werden hier die Verfahren und Zeitpläne zusammengefasst.

Am Tag des ersten Screenings, etwa 7 Tage (zwischen 4 und 14 Tagen) vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos, werden die Probanden durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Tests auf serologische Hinweise auf chronische Viruserkrankungen auf ihre Eignung überprüft Infektion [humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), mit angemessener Beratung vor und nach dem Test], routinemäßige biochemische und hämatologische Bluttests und Urinanalyse mittels Peilstab.

Das Probanden-Screening auf Eignung wird fortgesetzt und am zweiten Screening-Tag (S2) abgeschlossen. Dieser zweite Screening-Tag findet am selben Tag statt wie die geplante Aufnahme in die Isolationsstation und die Verabreichung des Studienimpfstoffs oder Placebos (Tag 0). Bei Frauen werden Schwangerschaftstests anhand von Urinproben durchgeführt. Alle Probanden werden einer Hals-Nasen-Ohren-Untersuchung (HNO) unterzogen. Vollberechtigte Probanden werden in die Isolationseinheit aufgenommen. Zu diesem Zeitpunkt werden Nasenabstrich, Nasendocht und Blutproben für virologische und immunologische Tests vor der Verabreichung des Studienimpfstoffs oder des Placebos entnommen. Es werden erneut Blut- und Urinproben für routinemäßige biochemische und hämatologische Bluttests und Urinanalysen per Ölmessstab entnommen. Diese Ergebnisse dienen dazu, den Ausgangsstatus des Probanden vor Erhalt des Studienimpfstoffs oder Placebos zu definieren, werden jedoch nicht für Screening-Zwecke verwendet. Den Probanden ist nicht bekannt, welche Zuteilung, LAIV H7N3 oder passendes Placebo, erhalten wird; Studienimpfstoff und Placebo werden maskiert. Die Probanden werden in der Isolationseinheit sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht.

Alle Probanden bleiben nach Erhalt des Studienimpfstoffs oder Placebos mindestens 7 Tage lang in der Isolationsstation. Während der Isolation der Probanden werden täglich Nasenabstriche entnommen, um das Vorhandensein von im Nasengang ausgeschiedenen Influenzaviren zu testen. Bei jedem Probanden, der eine Bindehautentzündung aufweist, wird am Tag des Auftretens des Zeichens auch ein Bindehautabstrich entnommen. Jeder Proband, der in den 2 Tagen vor jedem geplanten Entlassungstag nach jeder Dosis (Tage 6 oder 7 oder Tage 34 oder 35) werden isoliert gehalten, bis die PCR-Diagnoseergebnisse bestätigen, dass in einer getesteten klinischen Probe an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Tagen kein Influenzavirus vorhanden ist. Jeder Proband, der an den Tagen 6 oder 7 oder an den Tagen 34 oder 35 nach der Verabreichung jeder Dosis immer noch Anzeichen einer Influenzavirus-Ausscheidung in einem Nasenabstrich aufweist, kann mit einer antiviralen Influenza-Behandlung (Oseltamivir) in der Standarddosis von 75 Milligramm (mg) behandelt werden ) zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen.

Nach der Entlassung aus der Isolationsstation füllen die Probanden Tagebuchkarten für Nebenwirkungen und die Einnahme von Begleitmedikamenten aus. Die Probanden kehren vier Wochen (Tag 28) nach Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos in die Isolationseinheit zurück. Zu diesem Zeitpunkt werden ähnliche Verfahren für die Aufnahme in die Isolationsstation, für den Erhalt der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos sowie für die Isolierung und Nachsorge angewendet, mit dem zusätzlichen Verfahren der Überprüfung der Zwischengeschichten (und Tagebuchkarten) von Anfang an Ausfluss nach der ersten Dosis.

Nach der zweiten Entlassung aus der Isolationsstation füllen die Probanden erneut Tagebuchkarten für Nebenwirkungen und die Einnahme von Begleitmedikamenten aus. Die Probanden kehren dann vier Wochen (Tag 56) nach der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos für ihren letzten Studienbesuch in das Studienzentrum zurück. Zwischengeschichten (und Tagebuchkarten) werden erneut überprüft und abschließende Blut- und Nasendochtproben werden entnommen. Frauen werden außerdem einem abschließenden Schwangerschaftsscreening unterzogen. Die Probanden werden die Studie zu diesem Zeitpunkt abschließen.

Zur Beurteilung der Sicherheit werden die Probanden nach jeder Verabreichung des Studienimpfstoffs oder Placebos zwei Stunden lang beobachtet. Zweimal täglich (am frühen Morgen und am späten Nachmittag) werden Untersuchungen durchgeführt, um die Reaktionen sieben Tage lang nach jeder Verabreichung des Studienimpfstoffs oder Placebos zu beurteilen. Die HNO-Untersuchung findet außerdem einmal täglich an den Tagen 7, 28, 35 und 56 statt. Die Probanden füllen vom Tag jeder Entlassung bis zur Rückkehr in die Isolationsstation für die zweite Dosis (am Tag 28) oder bis zur Rückkehr ins Studienzentrum für den letzten Studienbesuch vier Wochen nach der zweiten Dosis (am Tag 56) Tagebuchkarten für unaufgeforderte Nebenwirkungen aus ). Zur Beurteilung der Sicherheit werden außerdem an den Tagen 7, 28 (vor der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos), 35 und 56 Blut- und Urinproben entnommen, um sie durch routinemäßige biochemische und hämatologische Bluttests und durch Urinanalyse mittels Ölmessstab zu testen.

Zur Beurteilung des mukosalen Immunglobulin-A (IgA)-Antikörpers werden Nasendochtproben am Tag 0 (vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos) und am Tag 28 (vor der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos) entnommen ) und am Tag 56. Zur Bewertung von Serumantikörpern (durch Hämagglutinationshemmung [HAI], Mikroneutralisation und IgA- und Immunglobulin G [IgG]-EIA) werden Serumproben am Tag 0 (vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos) entnommen 28 (vor der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos) und am Tag 56. Um die Infektiosität des Virus (durch Isolierung in Hühnerembryonen) und die Stabilität (durch molekulare Sequenzierung eines isolierten Virus) zu untersuchen, werden an den Tagen 1, 2, 3, 5, 7, 29 und 31 Nasenabstrichproben entnommen. Um die Aktivierung und Stimulation zytotoxischer T-Lymphozyten und anderer Zytokinindikatoren zu beurteilen, wird an Tag 0 (vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder Placebos) und am Tag 28 Vollblut zur Isolierung von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) entnommen. vor der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos) und am Tag 56.