Próba bezpieczeństwa żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie (H7N3).

Jest to faza I, podwójnie ślepa, indywidualnie randomizowana (3:1, szczepionka:placebo), kontrolowana próba z dwiema grupami, LAIV H7N3 i dopasowanym placebo. Do udziału zostaną zaproszeni zdrowi dorośli mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 49 lat. Ze względów wykonalności oraz w celu umożliwienia niezależnemu komitetowi monitorującemu bezpieczeństwo (SMC) wstępnego przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa w małej grupie uczestników, całkowita kohorta 40 osób zostanie włączona do dwóch podkohort: jedna kohorta 12 osób, randomizowana w 3:1 (9 szczepionek i 3 placebo), a dwa tygodnie później druga kohorta 28 osób losowo dobranych w stosunku 3:1 (21 szczepionek i 7 placebo). Po obserwacji wszystkich 12 ochotników z pierwszej subkohorty w pierwszym okresie izolacji (od dnia 1 do dnia 7), SMC przeprowadzi tymczasową ocenę bezpieczeństwa. SMC dokona przeglądu wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE), w tym klinicznych ocen laboratoryjnych (przed i po szczepieniu) oraz danych dotyczących wydalania, dla wszystkich pacjentów i doradzi, czy ochotnicy z pierwszej podkohorty mogą otrzymać drugą dawkę badanej szczepionki lub placebo i czy dodatkowych 28 ochotników z drugiej subkohorty można włączyć do badania. Jeśli chodzi o pierwszą podkohortę, SMC dokona również przeglądu wszystkich danych dotyczących bezpieczeństwa dla drugiej podkohorty i całej populacji uczestników badania. Poniżej podsumowano procedury i ramy czasowe dla każdej podkohorty.

W dniu pierwszego badania przesiewowego, około 7 dni (między 4 a 14 dniami) przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo, osoby zostaną poddane badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności na podstawie przeglądu historii choroby, badania fizykalnego, testów serologicznych pod kątem przewlekłego wirusowego zakażenia [ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), z odpowiednim poradnictwem przed i po teście], rutynowe biochemiczne i hematologiczne badania krwi oraz badanie moczu za pomocą testu paskowego.

Weryfikacja uczestników pod kątem kwalifikowalności będzie kontynuowana i zakończy się drugiego dnia selekcji (S2). Ten drugi dzień badań przesiewowych nastąpi tego samego dnia, co zaplanowane przyjęcie do izolatki i podanie badanej szczepionki lub placebo (Dzień 0). Kobiety zostaną poddane testom ciążowym z wykorzystaniem próbek moczu. Wszyscy badani zostaną poddani badaniu uszu, nosa i gardła (ENT). W pełni kwalifikujące się osoby zostaną przyjęte do izolatki. W tym czasie zostanie pobrany wymaz z nosa, knot z nosa i próbki krwi do badań wirusologicznych i immunologicznych przed podaniem badanej szczepionki lub placebo. Próbki krwi i moczu zostaną ponownie pobrane do rutynowych badań biochemicznych i hematologicznych krwi oraz analizy moczu za pomocą paskowego wskaźnika poziomu; wyniki te posłużą do określenia stanu wyjściowego osobnika przed otrzymaniem badanej szczepionki lub placebo, ale nie będą wykorzystywane do celów badań przesiewowych. Pacjenci będą nieświadomi, która alokacja, LAIV H7N3 lub dopasowane placebo, została otrzymana; badana szczepionka i placebo będą zamaskowane. Osoby przebywające w izolatce będą dokładnie monitorowane pod kątem działań niepożądanych.

Wszyscy uczestnicy pozostaną w izolatce przez co najmniej 7 dni po otrzymaniu badanej szczepionki lub placebo. Wymazy z nosa będą pobierane codziennie, podczas gdy osoby przebywają w izolacji, w celu zbadania obecności wirusa grypy wydalanego w przewodzie nosowym. Każdy pacjent wykazujący zapalenie spojówek będzie również miał pobrany wymaz ze spojówki w dniu pojawienia się znaku. Każdy osobnik wykazujący siewstwo wirusa grypy A, jak określono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) w czasie rzeczywistym na próbce wymazu z nosa, w ciągu 2 dni przed każdym planowanym wypisem dzień po każdej dawce (dni 6 lub 7 lub dni 34 lub 35) będą trzymane w izolacji, dopóki wyniki diagnostyki PCR nie potwierdzą, że wirus grypy nie jest obecny w badanej próbce klinicznej przez co najmniej dwa kolejne dni. Każdemu pacjentowi, u którego nadal występują objawy wydalania wirusa grypy z wymazu z nosa w dniach 6 lub 7 lub 34 lub 35 po podaniu każdej dawki, można zastosować leczenie przeciwwirusowe przeciw grypie (oseltamiwir) w standardowej dawce stosowanej w leczeniu wynoszącej 75 miligramów (mg ) dwa razy dziennie przez 5 dni.

Po wypisaniu z izolatki badani będą wypełniać dzienniczki w celu zapisania zdarzeń niepożądanych i stosowania jednocześnie przyjmowanych leków. Pacjenci powrócą do izolatki po czterech tygodniach (dzień 28) po podaniu pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo. W tym czasie podobne procedury będą stosowane w przypadku przyjęcia do izolatki, otrzymania drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo oraz izolacji i obserwacji, z dodatkową procedurą przeglądu tymczasowych historii (i kart dzienniczka) od pierwszego wypis po pierwszej dawce.

Po drugim wypisaniu z izolatki badani będą ponownie wypełniać dzienniczki pod kątem zdarzeń niepożądanych i stosowania jednocześnie przyjmowanych leków. Następnie uczestnicy powrócą do ośrodka badawczego po czterech tygodniach (dzień 56) po podaniu drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo na ostatnią wizytę w ramach badania. Tymczasowe historie (i karty dziennika) zostaną ponownie przejrzane i zostaną zebrane ostateczne próbki krwi i knota nosowego. Kobiety zostaną również poddane końcowemu badaniu ciąży. W tym czasie badani zakończą badanie.

W celu oceny bezpieczeństwa osobniki będą obserwowane przez dwie godziny po każdym podaniu badanej szczepionki lub placebo. Badanie dwa razy dziennie (wczesnym rankiem i późnym popołudniem) będzie również wykorzystywane do oceny reakcji przez 7 dni po każdym podaniu badanej szczepionki lub placebo. Badanie laryngologiczne będzie również odbywać się raz dziennie w dniach 7, 28, 35 i 56. Pacjenci będą wypełniać karty dzienniczków dla niezamawianych AE od dnia każdego wypisu do powrotu do izolatki po drugą dawkę (w dniu 28) lub do powrotu do ośrodka badawczego na ostatnią wizytę badawczą cztery tygodnie po podaniu drugiej dawki (w dniu 56) ). Aby ocenić bezpieczeństwo, próbki krwi i moczu zostaną również pobrane w dniach 7, 28 (przed podaniem drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo), 35 i 56, w celu przeprowadzenia rutynowych badań biochemicznych i hematologicznych krwi oraz analizy moczu za pomocą paska paskowego.

Do oceny przeciwciał immunoglobuliny śluzówkowej A (IgA) próbki z knota nosowego zostaną pobrane w dniu 0 (przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo), w dniu 28 (przed podaniem drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo ) i w dniu 56. W celu oceny przeciwciał w surowicy (za pomocą hamowania hemaglutynacji [HAI], mikroneutralizacji oraz IgA i immunoglobuliny G [IgG] EIA), próbki surowicy zostaną pobrane w dniu 0 (przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo), w dniu 28 (przed podaniem drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo) oraz w dniu 56. W celu zbadania zakaźności wirusa (poprzez izolację z zarodków kurzych) i stabilności (poprzez sekwencjonowanie molekularne dowolnego wyizolowanego wirusa), wymazy z nosa zostaną pobrane w dniach 1, 2, 3, 5, 7, 29 i 31. Aby ocenić pobudzenie i stymulację cytotoksycznych limfocytów T i innych wskaźników cytokin, w dniu 0 (przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo) zostanie pobrana pełna krew do izolacji jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) ( przed podaniem drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo) oraz w dniu 56.