Étude BE de Metformine GSK 500mg (BA/BE 173/11)

Estimation de la taille de l'échantillon En supposant que le rapport de formulation (T/R) est de 95 à 105 % et que la variabilité intra-sujet maximale observable pour la metformine est de 22 % (selon la littérature), une taille d'échantillon de 29 sujets serait suffisante pour prouver la bioéquivalence entre les deux formulations avec une puissance d'au moins 90%. Par conséquent, 32 sujets au total seront inscrits à l'étude en tenant compte des retraits et des abandons.

Par conséquent, 32 sujets masculins adultes en bonne santé seront recrutés. Événements indésirables L'investigateur ou le personnel du site est chargé de détecter, de documenter et de signaler les événements qui répondent à la définition d'un EI ou d'un EIG.

Les EI seront recueillis dès le début du traitement de l'étude et jusqu'au contact de suivi. Les événements médicaux qui commencent avant le début du traitement de l'étude mais après l'obtention du consentement éclairé peuvent être enregistrés dans le CRF Antécédents médicaux/Conditions médicales actuelles.

Les SAE seront collectés au cours de la même période que celle indiquée ci-dessus pour les AE. Cependant, tout EIG évalué comme étant lié à la participation à l'étude (par ex. traitement de l'étude, procédures prescrites par le protocole, tests invasifs ou modification de la thérapie existante) ou liés à un médicament concomitant GSK seront enregistrés à partir du moment où un sujet consent à participer à l'étude jusqu'à et y compris tout contact de suivi. Tous les EIG seront enregistrés et signalés au sponsor dans les 24 heures.

Les investigateurs ne sont pas obligés de rechercher activement des EI ou des EIG chez les anciens participants à l'étude. Cependant, si l'investigateur apprend un EIG, y compris un décès, à tout moment après la sortie d'un sujet de l'étude, et qu'il considère que l'événement est raisonnablement lié au traitement de l'étude ou à la participation à l'étude, l'investigateur en informera rapidement le promoteur.

Tous les événements indésirables graves seront signalés au promoteur dans les 24 heures et à l'IEC dans les 7 jours ouvrables. Tout événement indésirable grave (EIG) inattendu survenant au cours d'un essai clinique doit être communiqué rapidement (dans les 14 jours calendaires) par le promoteur/CRO à l'autorité de délivrance des licences.

Toute information de suivi sur un SAE signalé précédemment sera également signalée au promoteur dans les 24 heures.

Si l'investigateur ne dispose pas de toutes les informations concernant un EIG, il n'attendra pas de recevoir des informations supplémentaires avant d'informer le sponsor de l'événement et de remplir l'outil de collecte de données approprié. L'enquêteur fournira toujours une évaluation de la causalité au moment du rapport initial.

Procédures de dépistage : Données démographiques, antécédents médicaux et médicamenteux, examen physique complet, taille, poids et IMC ainsi qu'ECG 12 dérivations, radiographie pulmonaire [vue PA], signes vitaux [tension artérielle, pouls, fréquence respiratoire et température buccale ], hématologie, biochimie, VIH 1 et 2, hépatite B et C, test RPR pour la syphilis et analyse d'urine seront effectués lors du dépistage.

Un dépistage des drogues dans l'urine, un test de chimie du foie et un test d'alcoolémie doivent être effectués avant chaque enregistrement.

Test d'alcoolémie à faire avant chaque visite ambulatoire prélèvement sanguin. Test biochimique du foie à faire à la fin de chaque période. Logement : les sujets de l'étude seront hébergés au moins 11 h avant l'administration du médicament jusqu'à la fin de la prise de sang de 24 h au cours de chaque période d'étude. Le logement sera suivi d'une visite ambulatoire [36,0 heures après la dose] pour chaque période.

Rinçage : Au moins 7 jours, mais pas plus de 14 jours entre deux jours de dosage. Bras de traitement : Test : Une dose unique de comprimé de metformine 500 mg fabriqué par Savipharm J.S.C, Vietnam.

Référence : Une dose unique de comprimé de Glucophage® 500 mg de Merck Santé, France Administration du médicament : Conformément au schéma de randomisation, un comprimé du produit test ou de référence sera administré par voie orale à chaque sujet à chaque période en position assise, après une nuit jeûne d'au moins 10 h.

Pour éviter les épisodes d'hypoglycémie, les produits expérimentaux seront administrés avec 240 mL d'une solution de glucose à 20 % dans l'eau, suivis de 60 mL de la solution de glucose administrée toutes les 15 minutes jusqu'à 4 h après l'administration.

Les sujets seront informés de ne pas mâcher ou écraser le comprimé mais doivent être avalés. La conformité au dosage sera évaluée par l'identification des sujets avec la carte d'identité du sujet, l'identification de l'étiquette sur le produit expérimental pour confirmer l'attribution correcte du traitement et la vérification de la cavité buccale immédiatement après le dosage.

Restrictions : les sujets resteront en position verticale [assis ou ambulatoires] pendant deux heures après l'administration de chaque période, sauf lorsqu'il est cliniquement indiqué de changer de posture. Les sujets jeûneront pendant au moins 10 h avant l'administration et 4 h après l'administration. L'eau sera autorisée à volonté sauf 1 h avant et jusqu'à 1 h après la dose. Pendant 1 h après la dose de restriction hydrique a, 60 ml de solution de glucose à 20 % seront administrés toutes les 15 min aux sujets de l'étude.

Dans chaque période de l'étude, 18 échantillons de sang de 6 ml chacun seront prélevés dans des vacutainers K2EDTA via un cathéter à demeure placé dans l'une des veines de l'avant-bras. La technique de verrouillage à l'héparine sera utilisée pour empêcher la coagulation du sang dans le cathéter à demeure. Avant que chaque échantillon de sang interne ne soit prélevé à travers le cathéter, 0,5 ml de sang sera jeté afin de purger l'échantillon de sang contenant de l'héparine dans le cathéter. Le sang peut également être prélevé par ponction veineuse directe en cas d'obstruction de la canule, lors de visites ambulatoires ou pour toute autre raison pratique. Les deux échantillons de sang pré-dose seront prélevés dans un délai de 1 h avant l'administration du médicament. Les échantillons de sang post-dose seront prélevés à 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 et 36,0 h. Les échantillons de sang post-dose de 36,0 h seront prélevés lors de visites ambulatoires par ponction veineuse directe. Immédiatement après le prélèvement de sang, l'échantillon sera conservé dans un bain de glace. Après avoir collecté les échantillons de sang de tous les sujets à chaque point de temps d'échantillonnage, les échantillons seront centrifugés à 4oC avec 3500 tr/min pendant 10 minutes. Les échantillons de plasma seront séparés et stockés dans des tubes en polypropylène pré-étiquetés à -70 ± 10°C en attendant le dosage. L'intervalle de temps entre le prélèvement de l'échantillon et le début de la centrifugation ne doit pas dépasser 45 minutes. Le prélèvement, le traitement et l'analyse des échantillons de sang se feront sous une lumière monochromatique au sodium.

Le volume total de sang prélevé, y compris le volume nécessaire pour les tests de laboratoire, l'analyse des échantillons PK et le volume de sang jeté avant chaque prélèvement sanguin interne, sera d'environ 250 ml par sujet pour l'ensemble de l'étude.

Surveillance des sujets : un bref examen physique et des signes vitaux [tension artérielle, pouls et température buccale] seront effectués et enregistrés à chaque enregistrement et à chaque départ. Les signes vitaux [tension artérielle et pouls] seront également enregistrés avant l'administration des produits expérimentaux, entre 2 - 3, 9 - 10 et 36,0 h après l'administration. Les signes vitaux doivent être effectués en position assise après un repos d'au moins 5 minutes. L'examen physique et la mesure des signes vitaux peuvent également être effectués à tout moment au cours de la conduite de l'étude si l'investigateur/médecin le juge nécessaire. En cas d'anomalie des signes vitaux pré-dose, l'Investigateur sur la base de son jugement médical prendra la décision de doser ou non le sujet. Lors de l'enregistrement des signes vitaux, chaque sujet sera interrogé sur son bien-être. Un questionnaire sur le bien-être du sujet sera également réalisé 1,0 et 5,0 h après la dose.

Procédures post-étude : Une évaluation de la sécurité [examen physique complet, signes vitaux, hématologie [sauf groupage sanguin et typage Rh] et biochimie] sera effectuée à la fin de la partie clinique de l'étude. En cas de retrait pendant l'étude, l'évaluation de la sécurité sera effectuée au moment du retrait. En cas d'abandon, les sujets seront invités à visiter l'établissement pour subir des évaluations de sécurité.

Paramètres pharmacocinétiques : Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, AUC%_Extrap, Kel et t1/2 Méthodes analytiques : La metformine dans le plasma sera estimée à l'aide de la méthode LC-MS/MS validée.

Méthodes statistiques : Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de SAS® version 9.2 ou supérieure. Analyse de variance [ANOVA] pour les paramètres pharmacocinétiques log-transformés [Cmax, AUC0-t et AUC0-∞], deux tests unilatéraux [Schuirmann] pour la bioéquivalence, la puissance, le rapport et l'intervalle de confiance à 90 % pour les paramètres pharmacocinétiques log-transformés - Cmax, AUC0-t et AUC0-∞ seront effectués.

Normes de bioéquivalence : L'intervalle de confiance à 90 % calculé pour le rapport test/référence de la metformine doit se situer dans la plage de 80 % à 125 % pour le log transformé Cmax, AUC0-t et AUC0-∞ pour la conclusion de la bioéquivalence.