BE-Studie von Metformin GSK 500mg (BA/BE 173/11)

Schätzung der Stichprobengröße Unter der Annahme, dass das Formulierungsverhältnis (T/R) 95–105 % beträgt und die maximal beobachtbare Variabilität innerhalb der Probanden für Metformin 22 % beträgt (basierend auf der Literatur), wäre eine Stichprobengröße von 29 Probanden ausreichend, um die Bioäquivalenz zwischen den beiden zu beweisen Formulierungen mit einer Wirkung von mindestens 90 %. Daher werden insgesamt 32 Probanden in die Studie aufgenommen, wobei Abbruch und Abbruch berücksichtigt werden.

Daher werden 32 gesunde erwachsene männliche Probanden aufgenommen. Unerwünschte Ereignisse Der Prüfarzt oder das Personal vor Ort ist für die Erkennung, Dokumentation und Meldung von Ereignissen verantwortlich, die der Definition eines UE oder SUE entsprechen.

UEs werden ab Beginn der Studienbehandlung und bis zum Nachsorgekontakt erfasst. Medizinische Vorkommnisse, die vor Beginn der Studienbehandlung, aber nach Erhalt der Einverständniserklärung beginnen, können im CRF „Anamnese/Current Medical Conditions“ erfasst werden.

SUEs werden über den gleichen Zeitraum gesammelt, der oben für UEs angegeben ist. Alle SUEs, die im Zusammenhang mit der Studienteilnahme beurteilt wurden (z. Studienbehandlung, protokollpflichtige Verfahren, invasive Tests oder Änderung der bestehenden Therapie) oder im Zusammenhang mit einer GSK-Begleitmedikation ab dem Zeitpunkt, zu dem ein Proband der Teilnahme an der Studie zustimmt, bis einschließlich jeglichem Folgekontakt aufgezeichnet. Alle SUEs werden erfasst und dem Sponsor innerhalb von 24 Stunden gemeldet.

Prüfärzte sind nicht verpflichtet, bei ehemaligen Studienteilnehmern aktiv nach UE oder SUE zu suchen. Erfährt der Prüfarzt jedoch zu irgendeinem Zeitpunkt, nachdem ein Proband aus der Studie entlassen wurde, von einem SUE, einschließlich eines Todesfalls, und er ist der Ansicht, dass das Ereignis in einem angemessenen Zusammenhang mit der Studienbehandlung oder der Studienteilnahme steht, würde der Prüfarzt den Sponsor unverzüglich benachrichtigen.

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden dem Sponsor innerhalb von 24 Stunden und dem IEC innerhalb von 7 Arbeitstagen mitgeteilt. Jedes unerwartete schwerwiegende unerwünschte Ereignis (SAE), das während einer klinischen Studie auftritt, sollte unverzüglich (innerhalb von 14 Kalendertagen) vom Sponsor/CRO an die Genehmigungsbehörde gemeldet werden.

Alle Folgeinformationen zu einem zuvor gemeldeten SAE werden ebenfalls innerhalb von 24 Stunden an den Sponsor gemeldet.

Wenn der Prüfarzt nicht über alle Informationen zu einem SAE verfügt, wartet er nicht auf den Erhalt zusätzlicher Informationen, bevor er den Sponsor des Ereignisses benachrichtigt und das entsprechende Datenerfassungstool ausfüllt. Der Prüfer wird immer zum Zeitpunkt der Erstmeldung eine Beurteilung der Kausalität abgeben.

Screening-Verfahren: Demografische Daten, Kranken- und Medikamentenanamnese, vollständige körperliche Untersuchung, Größe, Gewicht und BMI sowie 12-Kanal-EKG, Röntgen-Thorax [PA-Ansicht], Vitalfunktionen [Blutdruck, Pulsfrequenz, Atemfrequenz und Mundtemperatur ], Hämatologie, Biochemie, HIV 1 & 2, Hepatitis B und C, RPR-Test für Syphilis und Urinanalyse werden beim Screening durchgeführt.

Urin-Drogenscreening, Leberchemietest und Atemalkoholtest müssen vor jedem Check-in durchgeführt werden.

Atemalkoholtest vor jedem ambulanten Besuch Blutentnahme durchzuführen. Leberchemietest, der am Ende jeder Periode durchgeführt werden muss. Unterbringung: Die Studienteilnehmer werden mindestens 11 Stunden vor der Arzneimittelverabreichung bis nach der 24-stündigen Blutentnahme in jedem Studienzeitraum untergebracht. Auf die Unterbringung folgt für jeden Zeitraum ein ambulanter Besuch [36,0 Stunden nach der Dosis].

Auswaschung: Mindestens 7 Tage, aber nicht mehr als 14 Tage zwischen zwei Dosierungstagen. Behandlungsarme: Test: Eine Einzeldosis Metformin 500 mg Tablette, hergestellt von Savipharm J.S.C., Vietnam.

Referenz: Eine Einzeldosis Glucophage® 500 mg Tablette von Merck Sante, Frankreich Arzneimittelverabreichung: Gemäß dem Randomisierungsplan wird jedem Probanden in jeder Periode nach einer Nacht in sitzender Haltung eine Tablette entweder des Test- oder des Referenzprodukts oral verabreicht fasten von mindestens 10 h.

Um hypoglykämische Episoden zu vermeiden, werden die Prüfpräparate mit 240 ml einer 20 %igen Glukoselösung in Wasser verabreicht, gefolgt von 60 ml der Glukoselösung, die alle 15 Minuten für bis zu 4 Stunden nach der Einnahme verabreicht werden.

Die Probanden werden angewiesen, die Tablette nicht zu kauen oder zu zerdrücken, sondern zu schlucken. Die Einhaltung der Dosierung wird durch Identifizierung der Probanden mit Personalausweis, Identifizierung des Etiketts auf dem Prüfpräparat zur Bestätigung der korrekten Zuordnung der Behandlung und Überprüfung der Mundhöhle unmittelbar nach der Dosierung beurteilt.

Einschränkungen: Die Probanden bleiben nach der Verabreichung in jeder Periode zwei Stunden lang in aufrechter Position [sitzend oder gehfähig], außer wenn klinisch indiziert ist, die Haltung zu ändern. Die Probanden fasten mindestens 10 h vor der Dosierung und 4 h nach der Dosierung. Wasser ist ad libitum erlaubt, außer 1 h vor und bis 1 h nach der Einnahme. Während 1 Stunde nach der Wasserrestriktion a werden den Studienteilnehmern alle 15 Minuten 60 ml einer 20%igen Glucoselösung verabreicht.

In jedem Studienzeitraum werden 18 Blutproben von jeweils 6 ml in K2EDTA-Vacutainern über einen in einer der Unterarmvenen platzierten Verweilkatheter entnommen. Die Heparin-Lock-Technik wird verwendet, um eine Blutgerinnung im Verweilkatheter zu verhindern. Bevor jede hausinterne Blutprobe durch den Katheter gezogen wird, werden 0,5 ml Blut verworfen, um die heparinhaltige Blutprobe im Katheter auszuspülen. Bei einer Kanülenverstopfung, bei ambulanten Besuchen oder aus anderen praktischen Gründen kann Blut auch durch direkte Venenpunktion entnommen werden. Die beiden Blutproben vor der Verabreichung werden innerhalb von 1 h vor der Arzneimittelverabreichung entnommen. Die Blutproben nach der Verabreichung werden um 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 und 36,0 Uhr entnommen. Die Blutproben 36,0 h nach der Verabreichung werden bei ambulanten Besuchen durch direkte Venenpunktion entnommen. Unmittelbar nach der Blutentnahme wird die Probe im Eisbad aufbewahrt. Nach der Entnahme der Blutproben von allen Probanden zu jedem Probenahmezeitpunkt werden die Proben 10 Minuten lang bei 4 °C mit 3500 U/min zentrifugiert. Die Plasmaproben werden getrennt und in vorbeschrifteten Polypropylenröhrchen bei -70 ± 10 °C bis zum Test gelagert. Das Zeitintervall zwischen Probenentnahme und Beginn der Zentrifugation sollte 45 Minuten nicht überschreiten. Die Entnahme, Verarbeitung und Analyse der Blutprobe erfolgt unter monochromatischem Natriumlicht.

Das Gesamtvolumen des entnommenen Blutes, einschließlich des Volumens, das für die Labortests, die PK-Probenanalyse und das vor jeder internen Blutentnahme verworfene Blutvolumen verworfen wird, beträgt etwa 250 ml pro Proband für die gesamte Studie.

Überwachung der Probanden: Bei jedem Check-in und Check-out werden eine kurze körperliche Untersuchung und Vitalzeichen [Blutdruck, Pulsfrequenz und Mundtemperatur] durchgeführt und aufgezeichnet. Vitalfunktionen [Blutdruck und Pulsfrequenz] werden auch vor der Verabreichung von Prüfpräparaten zwischen 2 - 3, 9 - 10 und 36,0 Stunden nach der Verabreichung aufgezeichnet. Vitalfunktionen sollten im Sitzen nach einer Pause von mindestens 5 Minuten durchgeführt werden. Eine körperliche Untersuchung und Messung der Vitalfunktionen kann auch jederzeit während der Durchführung der Studie durchgeführt werden, wenn der Prüfarzt/Arzt dies für erforderlich hält. Im Falle einer Anomalie der Vitalfunktionen vor der Verabreichung trifft der Prüfarzt auf der Grundlage seines medizinischen Urteils die Entscheidung, ob dem Probanden eine Dosis verabreicht wird oder nicht. Bei der Vitalwerterfassung wird jeder Proband nach seinem Befinden befragt. Auch ein Fragebogen zum Wohlbefinden der Person wird 1,0 und 5,0 h nach der Dosis durchgeführt.

Verfahren nach der Studie: Sicherheitsbewertung [vollständige körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, Hämatologie [außer Blutgruppenbestimmung und Rh-Typisierung] und Biochemie] wird am Ende des klinischen Teils der Studie durchgeführt. Im Falle eines Abbruchs während der Studie wird die Sicherheitsbewertung zum Zeitpunkt des Abbruchs durchgeführt. Im Falle eines Studienabbruchs werden die Probanden gebeten, die Einrichtung zu besuchen, um sich einer Sicherheitsbewertung zu unterziehen.

Pharmakokinetische Parameter: Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, AUC%_Extrap, Kel und t1/2 Analysemethoden: Metformin im Plasma wird anhand einer validierten LC-MS/MS-Methode bestimmt.

Statistische Methoden: Statistische Analysen werden mit SAS® Version 9.2 oder höher durchgeführt. Varianzanalyse [ANOVA] für logarithmisch transformierte pharmakokinetische Parameter [Cmax, AUC0-t und AUC0-∞], zwei einseitige Tests [Schuirmann] für Bioäquivalenz, Power, Ratio und 90 % Konfidenzintervall für logarithmisch transformierte pharmakokinetische Parameter - Cmax, AUC0-t und AUC0-∞ werden durchgeführt.

Standards für Bioäquivalenz: Das berechnete 90 % Konfidenzintervall für das Test-zu-Referenz-Verhältnis von Metformin sollte im Bereich von 80 % bis 125 % für logarithmisch transformierte Cmax, AUC0-t und AUC0-∞ liegen, um auf Bioäquivalenz schließen zu können.