BE Studie metforminu GSK 500 mg (BA/BE 173/11)

Odhad velikosti vzorku Za předpokladu, že poměr formulací (T/R) 95–105 % a maximální pozorovatelná variabilita metforminu uvnitř subjektu je 22 % (na základě literatury), velikost vzorku 29 subjektů by byla dostatečná k prokázání bioekvivalence mezi těmito dvěma formulace se silou alespoň 90 %. Do studie tedy bude zapsáno celkem 32 subjektů s ohledem na ukončení a předčasné ukončení.

Bude tedy zapsáno 32 zdravých dospělých lidských mužských subjektů. Nežádoucí události Vyšetřovatel nebo pracovníci pracoviště jsou odpovědní za detekci, dokumentaci a hlášení událostí, které splňují definici AE nebo SAE.

AE budou shromažďovány od začátku studijní léčby až do následného kontaktu. Lékařské události, které začnou před začátkem studijní léčby, ale po získání informovaného souhlasu, mohou být zaznamenány do anamnézy/aktuálního zdravotního stavu CRF.

SAE budou shromažďovány ve stejném časovém období, jak je uvedeno výše pro AE. Jakékoli SAE hodnocené jako související s účastí ve studii (např. studijní léčba, protokolem nařízené postupy, invazivní testy nebo změna stávající terapie) nebo související se souběžnou medikací GSK budou zaznamenávány od okamžiku, kdy subjekt souhlasí s účastí ve studii, až po jakýkoli následný kontakt včetně. Všechny SAE budou zaznamenány a oznámeny sponzorovi do 24 hodin.

Vyšetřovatelé nejsou povinni aktivně vyhledávat AE nebo SAE u bývalých účastníků studie. Pokud se však zkoušející dozví o jakékoli SAE, včetně úmrtí, kdykoli poté, co byl subjekt propuštěn ze studie, a bude mít za to, že událost přiměřeně souvisí s léčbou ve studii nebo účastí ve studii, zkoušející neprodleně informuje zadavatele.

Všechny závažné nežádoucí příhody budou informovány zadavatel do 24 hodin a IEC do 7 pracovních dnů. Jakoukoli neočekávanou závažnou nežádoucí příhodu (SAE), která se vyskytne během klinického hodnocení, by měl sponzor/CRO neprodleně sdělit (do 14 kalendářních dnů) licenčnímu úřadu.

Jakékoli následné informace o dříve hlášené SAE budou také oznámeny sponzorovi do 24 hodin.

Pokud zkoušející nemá všechny informace týkající se SAE, nebude čekat na obdržení dalších informací, než oznámí sponzorovi událost a dokončí příslušný nástroj pro sběr dat. Vyšetřovatel vždy poskytne posouzení kauzality v době úvodní zprávy.

Screeningové postupy: Demografické údaje, lékařská a medikační historie, kompletní fyzikální vyšetření, výška, váha a BMI, stejně jako 12svodové EKG, RTG hrudníku [PA zobrazení], vitální funkce [krevní tlak, tepová frekvence, dechová frekvence a orální teplota ], hematologie, biochemie, HIV 1 a 2, hepatitida B a C, RPR test na syfilis a rozbor moči.

Test na přítomnost drog v moči, chemický test jater a test na alkohol v dechu se provádí před každým přihlášením.

Před každým odběrem krve na ambulantní návštěvě je třeba provést dechovou zkoušku na alkohol. Jaterní chemický test se provádí na konci každé menstruace. Umístění: Subjekty studie budou umístěny alespoň 11 hodin před podáním léku až do po 24 hodinách odběru krve v každém období studie. Po umístění bude následovat jedna ambulantní návštěva [36,0 hodin po dávce] pro každé období.

Vymývání: Nejméně 7 dní, ale ne více než 14 dní mezi dvěma dávkovacími dny. Léčebná ramena: Test: Jedna dávka 500 mg tablety metforminu vyrobené společností Saipharm J.S.C, Vietnam.

Reference: Jedna dávka Glucophage® 500 mg tablety Merck Sante, Francie Podávání léku: Podle randomizačního schématu bude každému subjektu perorálně podána jedna tableta buď testovaného nebo referenčního produktu v každém období v sedě, po noci půst alespoň 10 hodin.

Aby se zabránilo hypoglykemickým epizodám, budou hodnocené produkty podávány s 240 ml 20% roztoku glukózy ve vodě a následně 60 ml roztoku glukózy podávaných každých 15 minut po dobu až 4 hodin po podání dávky.

Subjekty budou poučeny, aby tabletu nekousaly ani nedrtily, ale měly by ji spolknout. Shoda pro dávkování bude posuzována identifikací subjektů průkazem subjektu, identifikací štítku na hodnoceném přípravku pro potvrzení správného přidělení léčby a kontrolou dutiny ústní bezprostředně po podání dávky.

Omezení: Subjekty zůstanou ve vzpřímené poloze [vsedě nebo ambulantně] po dobu dvou hodin po podání dávky v každém období s výjimkou případů, kdy je klinicky indikována změna polohy. Subjekty budou hladovět alespoň 10 hodin před podáním dávky a 4 hodiny po dávce. Voda bude povolena ad libitum s výjimkou 1 hodiny před a do 1 hodiny po dávce. Během 1 hodiny po dávce omezení vody a, bude subjektům studie podáváno každých 15 minut 60 ml 20% roztoku glukózy.

V každém období studie bude odebráno 18 krevních vzorků, každý o objemu 6 ml, do vakuových nádob K2EDTA prostřednictvím zavedeného katetru umístěného do jedné z žil na předloktí. K prevenci srážení krve v zavedeném katetru bude použita technika heparinového zámku. Před každým interním odběrem krevního vzorku katetrem se zlikviduje 0,5 ml krve, aby se odstranil vzorek krve obsahující heparin v katetru. Krev lze také odebrat přímou venepunkcí v případě ucpání kanyly, při ambulantních návštěvách nebo z jiných praktických důvodů. Dva vzorky krve před podáním dávky budou odebrány během 1 hodiny před podáním léku. Vzorky krve po dávce budou odebírány v 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 a 36,0 h. Vzorky krve 36,0 h po dávce budou odebrány během ambulantních návštěv přímou venepunkcí. Ihned po odběru krve bude vzorek uchováván v ledové lázni. Po odebrání krevních vzorků od všech subjektů v každém časovém bodě odběru budou vzorky centrifugovány při 4 °C s 3500 otáčkami za minutu po dobu 10 minut. Vzorky plazmy budou odděleny a skladovány v předem označených polypropylenových zkumavkách při -70 ± 10 °C až do testu. Časový interval mezi odběrem vzorku a začátkem centrifugace by neměl přesáhnout 45 minut. Odběr, zpracování a analýza krevního vzorku bude provedena pod sodíkovým monochromatickým světlem.

Celkový objem odebrané krve včetně objemu nezbytného pro laboratorní testy, analýzu PK vzorku a objem krve vyřazené před každým odběrem krve doma bude asi 250 ml na subjekt pro celou studii.

Monitorování subjektů: Při každém přihlášení a odhlášení bude provedeno a zaznamenáno krátké fyzické vyšetření a vitální funkce [krevní tlak, tepová frekvence a orální teplota]. Vitální funkce [krevní tlak a tepová frekvence] budou také zaznamenávány před dávkováním hodnocených produktů, mezi 2-3, 9-10 a 36,0 h po dávce. Vitální funkce by měly být prováděny vsedě po odpočinku alespoň 5 minut. Fyzikální vyšetření a měření vitálních funkcí lze také provést kdykoli během provádění studie, pokud to zkoušející/lékař považuje za nutné. V případě abnormality vitálních funkcí před podáním dávky rozhodne zkoušející na základě svého lékařského úsudku, zda subjektu dávku podat či nikoli. Během záznamu životních funkcí bude každý subjekt dotázán na jeho pohodu. Také dotazník o zdravotním stavu subjektu bude proveden 1,0 a 5,0 h po dávce.

Postupy po studii: Hodnocení bezpečnosti [kompletní fyzikální vyšetření, vitální funkce, hematologie [kromě stanovení krevních skupin a Rh typizace] a biochemie] bude provedeno na konci klinické části studie. V případě jakéhokoli stažení během studie bude hodnocení bezpečnosti provedeno v době stažení. V případě neúčasti budou subjekty vyzvány, aby navštívily zařízení a podrobily se bezpečnostním posouzením.

Farmakokinetické parametry: Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, AUC%_Extrap, Kel a t1/2 Analytické metody: Metformin v plazmě bude odhadnut pomocí validované LC-MS/MS metody.

Statistické metody: Statistické analýzy budou provedeny pomocí SAS® verze 9.2 nebo vyšší. Analýza rozptylu [ANOVA] pro logaritmicky transformované farmakokinetické parametry [Cmax, AUC0-t a AUC0-∞], dva jednostranné testy [Schuirmann] pro bioekvivalenci, sílu, poměr a 90% interval spolehlivosti pro logaritmicky transformované farmakokinetické parametry - Budou provedeny Cmax, AUC0-t a AUC0-∞.

Standardy pro bioekvivalenci: Vypočítaný 90% interval spolehlivosti pro poměr testu k referenčnímu metforminu by měl spadat do rozsahu 80 %-125 % pro logaritmicky transformované Cmax, AUC0-t a AUC0-∞ pro závěr o bioekvivalenci.