Blocage de CTLA-4 et cyclophosphamide à faible dose chez les patients atteints de mélanome malin avancé

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes, âges ≥18
2. Disposé/capable de donner un consentement éclairé écrit.
3. Diagnostic histologique du mélanome malin de stade III/IV AJCC non résécable
4. Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, radiothérapie ou chirurgie majeure et le début du protocole thérapeutique. Au moins 6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C et la doxorubicine liposomale
5. La toxicité liée à un traitement antérieur doit soit être revenue à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base.
6. Une biopsie tumorale à deux coups de poing au dépistage et à la semaine 12 (diamètre de 4 mm) doit être fournie pour l'analyse/la coloration immunitaire si les patients ont une maladie accessible. Les biopsies sont facultatives pendant la période de maintenance. Le site de la biopsie tumorale s/n doit être le seul site de la maladie mesurable. Au moins 5 des 10 premiers patients au stade I du protocole doivent avoir une maladie accessible à la biopsie.
7. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme @ au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec un scanner spiralé.

8. Valeurs requises pour les tests de laboratoire initiaux :

   1. GB ≥ 2000/uL
   2. NAN ≥ 1000/uL
   3. Plaquettes ≥ 50 x 103/uL
   4. Hémoglobine ≥ 9,5 g/dL
   5. Créatinine ≤ 3,0 x LSN
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x LSN pour les patients sans métastases hépatiques, ≤ 5 x LSN pour les patients avec métastases hépatiques
   7. Bilirubine ≤ 3,0 x LSN, (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)
9. Espérance de vie d'au moins 4 mois
10. Les patients avec des métastases du système nerveux central (SNC) stables et traitées sont éligibles
11. Score de statut de performance ECOG 0-1

12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental, de manière à minimiser le risque de grossesse.

    Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas post-ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
    • Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et prenant un traitement hormonal substitutif (THS), taux sérique documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 35 mUI/mL.
    • Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux/timbres cutanés/produits implantés/injectables), des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme/préservatifs/spermicides) pour prévenir la grossesse, pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par ex. vasectomie) doit être considérée comme en âge de procréer.
    • WOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début de l'ipilimumab.
13. Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude [et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental] de manière à minimiser le risque de grossesse.

Critère d'exclusion:

1. Toute autre tumeur maligne dont la patiente est exempte de maladie depuis moins de 5 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité et guéri, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
2. Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, de même que les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple la granulomatose de Wegener]); neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (ex. syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave).
3. Toute affection médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration d'ipilimumab dangereuse ou obscure dans l'interprétation des EI, comme une affection associée à une diarrhée fréquente.
4. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante
5. Toute thérapie vaccinale non oncologique utilisée pour la prévention des maladies infectieuses (jusqu'à 1 mois avant/après toute dose d'ipilimumab).
6. Antécédents de traitement antérieur par ipilimumab ou agoniste de CD137 ou inhibiteur ou agoniste de CTLA 4.
7. Traitement concomitant avec l'un des éléments suivants : IL 2, interféron, autres régimes d'immunothérapie non étudiés ; agents immunosuppresseurs; d'autres thérapies d'investigation ; ou utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques (> 60 mg de prednisone/jour).
8. Prisonniers ou sujets qui sont obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple infectieuse).

9. Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies ci-dessus qui :

   1. ne veulent pas/ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse pendant toute leur période d'étude et pendant au moins 26 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, ou
   2. avoir un test de grossesse positif au départ, ou
   3. êtes enceinte ou allaitez.
10. Personnes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 26 semaines après l'arrêt de l'ipilimumab.