Blokáda CTLA-4 a nízká dávka cyklofosfamidu u pacientů s pokročilým maligním melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy, věk ≥18
2. Ochota/schopna dát písemný informovaný souhlas.
3. Histologická diagnostika neresekabilního maligního melanomu stadia III/IV AJCC
4. Od poslední chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie, radioterapie nebo velké operace a zahájení protokolární terapie musí uplynout alespoň 2 týdny. Nejméně 6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin C a lipozomální doxorubicin
5. Toxicita související s předchozí léčbou se musí buď vrátit na ≤ stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu.
6. Pokud mají pacienti přístupné onemocnění, musí být poskytnuty dvě biopsie nádoru při screeningu a Wk12 (průměr 4 mm) pro imunitní analýzu/barvení. Biopsie jsou volitelné během udržovacího období. Místo biopsie nádoru nesmí být jediným místem měřitelného onemocnění. Minimálně 5 z 1 10 pacientů ve stadiu I protokolu musí mít onemocnění dostupné pro biopsii.
7. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako @ alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit v @ alespoň 1 rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > 20 mm konvenčními technikami nebo > 10 mm pomocí spirálního CT skenu.

8. Požadované hodnoty pro počáteční laboratorní testy:

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. ANC ≥ 1000/ul
   3. Krevní destičky ≥ 50 x 103/ul
   4. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dl
   5. Kreatinin ≤ 3,0 x ULN
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN pro pacienty bez jaterních metastáz, ≤ 5 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami
   7. Bilirubin ≤ 3,0 x ULN, (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)
9. Očekávaná délka života minimálně 4 měsíce
10. Vhodné jsou pacienti se stabilními, léčenými metastázami do centrálního nervového systému (CNS).
11. Stav výkonu ECOG Skóre 0-1

12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění během studie a až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku, a to takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.

    WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
    • U žen s nepravidelnou menstruací a užívajících hormonální substituční terapii (HRT) je zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru ≥ 35 mIU/ml.
    • Ženy, které užívají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky/kožní náplasti/implantované/injekce), mechanické přípravky jako nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice/kondomy/spermicidy) k zabránění těhotenství, praktikují abstinenci nebo partner je sterilní (např. vazektomie) by měl být považován za plodného.
    • WOCBP musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) 72 hodin před zahájením léčby ipilimumabem.
13. Muži v potenciálu otce musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli početí po celou dobu studie [a až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku] tak, aby se minimalizovalo riziko těhotenství.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli jiná malignita, u které je pacient bez onemocnění po dobu kratší než 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku.
2. Autoimunitní onemocnění: Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); motorická neuropatie autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre a Myasthenia Gravis).
3. Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání ipilimumabu nebezpečným nebo nejasnou interpretací AE, jako je stav spojený s častým průjmem.
4. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění
5. Jakákoli neonkologická vakcínová terapie používaná k prevenci infekčních onemocnění (až 1 měsíc před/po jakékoli dávce ipilimumabu).
6. Předchozí léčba ipilimumabem nebo předchozím agonistou CD137 nebo inhibitorem nebo agonistou CTLA 4 v anamnéze.
7. Souběžná léčba kterýmkoli z následujících: IL 2, interferon, jiné režimy imunoterapie mimo studie; imunosupresivní činidla; jiné vyšetřovací terapie; nebo chronické užívání systémových kortikosteroidů (>60 mg prednisonu/den).
8. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.

9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované výše, které:

   1. nejsou ochotni/neschopni používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po celou dobu trvání studie a alespoň 26 týdnů po vysazení studovaného léku, nebo
   2. mít na začátku pozitivní těhotenský test, popř
   3. jste těhotná nebo kojíte.
10. Osoby s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce během léčby a alespoň 26 týdnů po ukončení ipilimumabu.