Bloqueo de CTLA-4 y ciclofosfamida en dosis bajas en pacientes con melanoma maligno avanzado

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres, edades ≥18
2. Dispuesto/capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
3. Diagnóstico histológico de melanoma maligno en estadio III/IV del AJCC no resecable
4. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, radioterapia o cirugía mayor y el inicio de la terapia del protocolo. Al menos 6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C y doxorrubicina liposomal
5. La toxicidad relacionada con la terapia anterior debe haber regresado a ≤ grado 1 o al valor inicial.
6. Se debe proporcionar una biopsia tumoral con dos sacabocados en la selección y la semana 12 (4 mm de diámetro) para el análisis inmunológico/tinción si los pacientes tienen una enfermedad accesible. Las biopsias son opcionales durante el Período de mantenimiento. El sitio de la biopsia del tumor debe ser el único sitio de enfermedad medible. Un mínimo de 5 de los primeros 10 pacientes en la etapa I del protocolo deben tener una enfermedad accesible a la biopsia.
7. Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como @ al menos 1 lesión que pueda medirse con precisión en @ al menos 1 dimensión (diámetro más largo a registrar) > 20 mm con técnicas convencionales o > 10 mm con tomografía computarizada en espiral.

8. Valores requeridos para las pruebas iniciales de laboratorio:

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. RAN ≥ 1000/ul
   3. Plaquetas ≥ 50 x 103/ul
   4. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dL
   5. Creatinina ≤ 3,0 x LSN
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN para pacientes sin metástasis hepática, ≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepática
   7. Bilirrubina ≤ 3,0 x LSN, (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
9. Esperanza de vida de al menos 4 meses.
10. Los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas y estables son elegibles
11. Puntuación del estado de desempeño de ECOG 0-1

12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

    WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

    • Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
    • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (HRT), nivel documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero ≥ 35 mIU/mL.
    • Mujeres que están usando anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales/parches para la piel/productos implantados/inyectables), productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma/preservativos/espermicidas) para prevenir el embarazo, practican la abstinencia o donde su la pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.
    • WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas antes del inicio de ipilimumab.
13. Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación] de manera que se minimice el riesgo de embarazo.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 5 años, con la excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino.
2. Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, Síndrome de Guillain-Barré y Miastenia Gravis).
3. Cualquier afección médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los AA, como una afección asociada con diarrea frecuente.
4. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa
5. Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 1 mes antes/después de cualquier dosis de ipilimumab).
6. Antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab o agonista de CD137 o inhibidor o agonista de CTLA 4 previo.
7. Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL 2, interferón, otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; agentes inmunosupresores; otras terapias de investigación; o uso crónico de corticoides sistémicos (>60 mg de prednisona/día).
8. Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., infecciosa).

9. Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas anteriormente que:

   1. no quiere/no puede usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 26 semanas después de suspender el fármaco del estudio, o
   2. tener una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio, o
   3. está embarazada o amamantando.
10. Personas con potencial reproductivo que no están dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento y durante al menos 26 semanas después de suspender ipilimumab.