Bloqueio CTLA-4 e Baixa Dose de Ciclofosfamida em Pacientes com Melanoma Maligno Avançado

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres, idades ≥18
2. Disposto/capaz de dar consentimento informado por escrito.
3. Diagnóstico histológico de melanoma maligno estágio III/IV irressecável de AJCC
4. Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde a última quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, radioterapia ou cirurgia de grande porte e início da terapia de protocolo. Pelo menos 6 semanas para nitrosouréias, mitomicina C e doxorrubicina lipossomal
5. A toxicidade relacionada à terapia anterior deve ter retornado para ≤ grau 1 ou basal.
6. Biópsia de tumor de dois punções na triagem e Wk12 (diâmetro de 4 mm) deve ser fornecida para análise/coloração imunológica se os pacientes tiverem doença acessível. As biópsias são opcionais durante o Período de Manutenção. O local da biópsia do tumor deve ser apenas o local da doença mensurável. Mínimo de 5 dos 10 primeiros pacientes no estágio I do protocolo devem ter doença acessível por biópsia.
7. Os pacientes devem ter doença mensurável definida como pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >20 mm com técnicas convencionais ou como >10 mm com tomografia computadorizada espiral.

8. Valores exigidos para exames laboratoriais iniciais:

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. ANC ≥ 1000/uL
   3. Plaquetas ≥ 50 x 103/uL
   4. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dL
   5. Creatinina ≤ 3,0 x LSN
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x LSN para pacientes sem metástase hepática, ≤ 5 x LSN para pacientes com metástase hepática
   7. Bilirrubina ≤ 3,0 x LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
9. Expectativa de vida de pelo menos 4 meses
10. Pacientes com metástase estável e tratada do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis
11. Pontuação de status de desempenho ECOG 0-1

12. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental, de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

    WOCBP inclui qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorreia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
    • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), nível sérico documentado de hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
    • Mulheres que usam contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais/adesivos/implantados/injetáveis), produtos mecânicos, como dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma/preservativos/espermicidas) para prevenir a gravidez, praticam abstinência ou onde seus parceira é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerada como tendo potencial para engravidar.
    • WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) 72 horas antes do início do ipilimumabe.
13. Homens com potencial para paternidade devem usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo [e até 26 semanas após a última dose do produto experimental] de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

Critério de exclusão:

1. Qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença por menos de 5 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero.
2. Doença autoimune: Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]); neuropatia motora considerada de origem autoimune (ex: Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis).
3. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de ipilimumabe perigosa ou interpretação obscura de EAs, como uma condição associada a diarreia frequente.
4. Doença cardiovascular não controlada ou significativa
5. Qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas (até 1 mês antes/depois de qualquer dose de ipilimumabe).
6. Histórico de tratamento anterior com ipilimumabe ou agonista de CD137 anterior ou inibidor ou agonista de CTLA 4.
7. Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL 2, interferon, outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; agentes imunossupressores; outras terapias de investigação; ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos (>60mg prednisona/dia).
8. Prisioneiros ou indivíduos detidos compulsoriamente (encarcerados involuntariamente) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa).

9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas acima que:

   1. não estão dispostos/incapazes de usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 26 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
   2. ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
   3. está grávida ou amamentando.
10. Pessoas com potencial reprodutivo que não desejam usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 26 semanas após a interrupção do ipilimumabe.