Blokada CTLA-4 i cyklofosfamid w małej dawce u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety, wiek ≥18 lat
2. Chęć/zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
3. Rozpoznanie histologiczne nieoperacyjnego czerniaka złośliwego AJCC w stadium III/IV
4. Od ostatniej chemioterapii, immunoterapii, terapii hormonalnej, radioterapii lub poważnej operacji i rozpoczęcia terapii protokołowanej muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie. Co najmniej 6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny C i liposomalnej doksorubicyny
5. Toksyczność związana z wcześniejszą terapią musi albo powrócić do stopnia ≤ 1., albo do poziomu wyjściowego.
6. Należy wykonać dwie biopsje guza punktowego w czasie badania przesiewowego i tygodnia 12 (średnica 4 mm) do analizy/barwienia immunologicznego, jeśli pacjenci mają dostępną chorobę. Biopsje są opcjonalne w okresie leczenia podtrzymującego. Miejsce biopsji guza s/n może być jedynym miejscem mierzalnej choroby. Przynajmniej u 5 na 10 pacjentów w I etapie protokołu musi występować choroba dostępna do biopsji.
7. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej.

8. Wymagane wartości do wstępnych badań laboratoryjnych:

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. ANC ≥ 1000/ul
   3. Płytki krwi ≥ 50 x 103/ul
   4. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dl
   5. Kreatynina ≤ 3,0 x GGN
   6. AspAT/AlAT ≤ 2,5 x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
   7. Bilirubina ≤ 3,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 4 miesiące
10. Kwalifikują się pacjenci ze stabilnymi, leczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
11. Wynik stanu sprawności ECOG 0-1

12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży w trakcie badania i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę.

    WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:

    • Brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
    • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy ≥ 35 mIU/ml.
    • Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe/plastry na skórę/produkty wszczepione/wstrzykiwane), produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody mechaniczne (membrany/prezerwatywy/środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży, praktykujące abstynencję lub kobiety, które partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że może zajść w ciążę.
    • WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu.
13. Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania [i do 26 tygodni po ostatniej dawce badanego produktu] w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy inny nowotwór, od którego pacjentka była wolna od choroby przez mniej niż 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy.
2. Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobami objawowymi w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia ruchowa uważana za pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Guillain-Barré i myasthenia gravis).
3. Każdy współistniejący stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza sprawi, że podawanie ipilimumabu będzie niebezpieczne lub niejasna interpretacja zdarzeń niepożądanych, na przykład stan związany z częstą biegunką.
4. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia
5. Jakakolwiek nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w zapobieganiu chorobom zakaźnym (do 1 miesiąca przed/po dowolnej dawce ipilimumabu).
6. Historia wcześniejszego leczenia ipilimumabem lub wcześniejszym agonistą CD137 lub inhibitorem lub agonistą CTLA 4.
7. Jednoczesna terapia z którymkolwiek z następujących: IL 2, interferon, inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; środki immunosupresyjne; inne terapie badawcze; lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>60 mg prednizonu na dobę).
8. Więźniowie lub osoby przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. zakaźnej).

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane powyżej, które:

   1. nie chcą/nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 26 tygodni po odstawieniu badanego leku, lub
   2. mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
   3. są w ciąży lub karmią piersią.
10. Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 26 tygodni po odstawieniu ipilimumabu.