CTLA-4 blokád és alacsony dózisú ciklofoszfamid előrehaladott rosszindulatú melanómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak és nők, 18 éven felüliek
2. Hajlandó/tudó írásos beleegyezését adni.
3. Nem reszekálható AJCC III/IV. stádiumú rosszindulatú melanoma szövettani diagnózisa
4. Legalább 2 hétnek el kell telnie az utolsó kemoterápia, immunterápia, hormonterápia, sugárterápia vagy nagyobb műtét és a protokollterápia kezdete óta. Legalább 6 hét nitrozoureák, mitomicin C és liposzómás doxorubicin esetén
5. A korábbi kezeléshez kapcsolódó toxicitásnak vagy vissza kell térnie ≤ 1-es fokozatra vagy a kiindulási értékre.
6. Két ütéses tumorbiopsziát a szűréskor és Wk12-t (4 mm átmérőjű) kell biztosítani az immunanalízishez/festéshez, ha a betegek hozzáférhető betegségben szenvednek. A biopszia nem kötelező a karbantartási időszak alatt. A tumorbiopszia helye s/n az egyetlen mérhető betegség helye. A protokoll I. stádiumában szereplő 10 beteg közül legalább 5-nek biopsziás betegséggel kell rendelkeznie.
7. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, mint legalább 1 olyan lézió, amely legalább 1 méretben pontosan mérhető (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell) hagyományos technikákkal >20 mm-rel, vagy spirális CT-vizsgálattal >10 mm-rel.

8. A kezdeti laboratóriumi vizsgálatokhoz szükséges értékek:

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. ANC ≥ 1000/uL
   3. Vérlemezkék ≥ 50 x 103/uL
   4. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dl
   5. Kreatinin ≤ 3,0 x ULN
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN májáttét nélküli betegeknél, ≤ 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél
   7. Bilirubin ≤ 3,0 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie)
9. A várható élettartam legalább 4 hónap
10. Stabil, kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek alkalmasak
11. ECOG teljesítmény státusz pontszám 0-1

12. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat során és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 26 hétig oly módon, hogy a terhesség kockázata minimális legyen.

    A WOCBP-be minden olyan nő beletartozik, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sikeres sebészeti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali petefészekeltávolítás) vagy nem posztmenopauzás. A posztmenopauza a következőképpen definiálható:

    • Amenorrhoea ≥ 12 egymást követő hónap más ok nélkül, vagy
    • Szabálytalan menstruációval rendelkező és hormonpótló terápiát (HRT) szedő nők esetében a dokumentált szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje ≥ 35 mIU/ml.
    • Azok a nők, akik orális fogamzásgátlót, egyéb hormonális fogamzásgátlót (hüvelytermékek/bőrtapaszok/beültetett/injektálható termékek), mechanikus termékeket, például méhen belüli eszközt vagy gát módszereket (rekeszizom/óvszer/spermicid) használnak a terhesség megelőzésére, absztinenciát gyakorolnak, vagy ahol partnere steril (pl. vazektómia) fogamzóképes korúnak kell tekinteni.
    • A WOCBP-nek negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű HCG egység) 72 órával az ipilimumab kezelés megkezdése előtt.
13. Az apaképes férfiaknak megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a fogamzás elkerülése érdekében a vizsgálat során [és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 26 hétig] oly módon, hogy a terhesség kockázata minimális legyen.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen más rosszindulatú daganat, amelytől a beteg 5 évnél rövidebb ideje mentes, kivéve a megfelelően kezelt és gyógyított bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, felületes húgyhólyagrákot vagy in situ méhnyakrákot.
2. Autoimmun betegség: Azok a betegek, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, kizárták a vizsgálatból, csakúgy, mint azok a betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti betegség szerepel (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus, autoimmun vasculitis [pl. Wegener-granulomatosis]); autoimmun eredetű motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre szindróma és Myasthenia Gravis).
3. Bármilyen mögöttes egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint az ipilimumab beadását veszélyessé teszi vagy a mellékhatások homályos értelmezését, mint a gyakori hasmenéssel járó állapot.
4. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség
5. Bármilyen nem onkológiai vakcinaterápia, amelyet fertőző betegségek megelőzésére használnak (legfeljebb 1 hónapig az ipilimumab bármely adagja előtt/után).
6. Korábbi ipilimumabbal vagy CD137 agonistával vagy CTLA 4 gátlóval vagy agonistával végzett kezelés az anamnézisben.
7. Egyidejű terápia a következők bármelyikével: IL 2, interferon, egyéb nem vizsgálati immunterápiás sémák; immunszuppresszív szerek; egyéb vizsgálati terápiák; vagy szisztémás kortikoszteroidok krónikus alkalmazása (>60 mg prednizon/nap).
8. Fogvatartottak vagy alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző) betegség kezelése miatt kényszerül fogva tartanak (akaratlanul bebörtönöznek).

9. A fent meghatározott fogamzóképes nők (WOCBP), akik:

   1. nem hajlandók/nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálati időszak teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után legalább 26 hétig, vagy
   2. pozitív terhességi tesztje legyen az induláskor, vagy
   3. terhesek vagy szoptatnak.
10. Nemzőképes személyek, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazni a kezelés során és az ipilimumab abbahagyása után legalább 26 hétig.