Блокада CTLA-4 и низкие дозы циклофосфамида у пациентов с прогрессирующей злокачественной меланомой

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет
2. Желание/способность дать письменное информированное согласие.
3. Гистологический диагноз нерезектабельной злокачественной меланомы AJCC стадии III/IV
4. С момента последней химиотерапии, иммунотерапии, гормональной терапии, лучевой терапии или серьезной операции и начала протокольной терапии должно пройти не менее 2 недель. Не менее 6 недель для нитромочевины, митомицина С и липосомального доксорубицина
5. Токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна либо вернуться к уровню ≤ 1, либо к исходному уровню.
6. Для иммунного анализа/окрашивания, если у пациентов имеется доступное заболевание, необходимо выполнить двухпункционную биопсию опухоли во время скрининга и недели 12 (диаметром 4 мм). Биопсия необязательна в течение Поддерживающего периода. Место биопсии опухоли s/n должно быть только местом измеримого заболевания. Минимум 5 из 1-х 10 пациентов на стадии I протокола должны иметь заболевание, доступное для биопсии.
7. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как @ по крайней мере 1 поражение, которое может быть точно измерено в @ по крайней мере 1 измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать) как > 20 мм с помощью обычных методов или как > 10 мм с помощью спиральной КТ.

8. Требуемые значения для начальных лабораторных испытаний:

   1. лейкоциты ≥ 2000/мкл
   2. АНК ≥ 1000/мкл
   3. Тромбоциты ≥ 50 x 103/мкл
   4. Гемоглобин ≥ 9,5 г/дл
   5. Креатинин ≤ 3,0 x ВГН
   6. АСТ/АЛТ ≤ 2,5 х ВГН для пациентов без метастазов в печень, ≤ 5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень
   7. Билирубин ≤ 3,0 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)
9. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 4 мес.
10. Пациенты со стабильными, пролеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие.
11. Оценка статуса работоспособности ECOG 0-1

12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после приема последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

    WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

    • Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины, или
    • У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови ≥ 35 мМЕ/мл.
    • Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные продукты/кожные пластыри/имплантированные/инъекционные продукты), механические продукты, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагма/презервативы/спермициды) для предотвращения беременности, практикуют воздержание или партнер бесплоден (например, после вазэктомии) следует рассматривать как способную к деторождению.
    • WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) за 72 часа до начала приема ипилимумаба.
13. Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования [и до 26 недель после последней дозы исследуемого продукта] таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

Критерий исключения:

1. Любое другое злокачественное новообразование, от которого у пациентки не было признаков заболевания менее 5 лет, за исключением адекватно пролеченного и излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.
2. Аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); моторная невропатия, считающаяся аутоиммунной (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения).
3. Любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение ипилимумаба опасным или неясным при интерпретации НЯ, например, состояние, связанное с частой диареей.
4. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание
5. Любая неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний (до 1 месяца до/после введения любой дозы ипилимумаба).
6. История предыдущего лечения ипилимумабом или предшествующим агонистом CD137 или ингибитором или агонистом CTLA 4.
7. Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: ИЛ-2, интерферон, другие схемы иммунотерапии, не являющиеся исследуемыми; иммунодепрессанты; другие методы исследования; или хроническое использование системных кортикостероидов (>60 мг преднизолона/день).
8. Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.

9. Женщины детородного возраста (WOCBP), определенные выше, которые:

   1. не желают/не могут использовать приемлемый метод контрацепции во избежание беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 26 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
   2. иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
   3. беременны или кормите грудью.
10. Лица с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего лечения и в течение не менее 26 недель после прекращения приема ипилимумаба.