CTLA-4-Blockade und niedrig dosiertes Cyclophosphamid bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen, Alter ≥18
2. Bereit/in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
3. Histologische Diagnose eines inoperablen malignen AJCC-Melanoms im Stadium III/IV
4. Seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie oder größeren Operation und dem Beginn der Protokolltherapie müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein. Mindestens 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C und liposomales Doxorubicin
5. Die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie muss entweder auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgekehrt sein.
6. Für die Immunanalyse/Färbung müssen zwei Stanztumorbiopsien bei Screening und Woche 12 (4 mm Durchmesser) bereitgestellt werden, wenn bei Patienten eine zugängliche Erkrankung vorliegt. Biopsien sind während des Wartungszeitraums optional. Der Ort der Tumorbiopsie darf nur der Ort sein, an dem eine messbare Erkrankung vorliegt. Mindestens 5 von 10 Patienten im Stadium I des Protokolls müssen eine durch Biopsie zugängliche Erkrankung haben.
7. Bei den Patienten muss eine messbare Erkrankung vorliegen, die als mindestens eine Läsion definiert ist und in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) genau gemessen werden kann: >20 mm mit konventionellen Techniken oder >10 mm mit Spiral-CT-Scan.

8. Erforderliche Werte für erste Laboruntersuchungen:

   1. Leukozytenzahl ≥ 2000/ul
   2. ANC ≥ 1000/uL
   3. Blutplättchen ≥ 50 x 103/ul
   4. Hämoglobin ≥ 9,5 g/dl
   5. Kreatinin ≤ 3,0 x ULN
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen, ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   7. Bilirubin ≤ 3,0 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin weniger als 3,0 mg/dl haben muss)
9. Lebenserwartung von mindestens 4 Monaten
10. Patienten mit stabiler, behandelter Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt
11. ECOG-Leistungsstatus-Score 0-1

12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

    Zu den WOCBP zählen alle Frauen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache oder
    • Für Frauen mit unregelmäßigen Menstruationsperioden und unter Hormonersatztherapie (HRT): dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ≥ 35 mIU/ml.
    • Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte/Hautpflaster/implantierte/injizierbare Produkte), mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma/Kondome/Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, Abstinenz praktizieren oder wo dies der Fall ist Wenn der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte davon ausgegangen werden, dass er im gebärfähigen Alter ist.
    • Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Ipilimumab-Therapie ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten).
13. Männer im Vaterschaftspotenzial müssen während der gesamten Studie [und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

Ausschlusskriterien:

1. Jede andere bösartige Erkrankung, bei der der Patient seit weniger als 5 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
2. Autoimmunerkrankung: Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit symptomatischen Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, die vermutlich autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia Gravis).
3. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung von Ipilimumab gefährlich macht oder die Interpretation von Nebenwirkungen unklar macht, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall einhergeht.
4. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankung
5. Jede nicht-onkologische Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (bis zu 1 Monat vor/nach einer Ipilimumab-Dosis).
6. Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit Ipilimumab oder einem früheren CD137-Agonisten oder CTLA-4-Inhibitor oder -Agonisten.
7. Begleittherapie mit einem der folgenden: IL 2, Interferon, andere nicht in der Studie untersuchte Immuntherapieschemata; Immunsuppressiva; andere Untersuchungstherapien; oder chronische Anwendung systemischer Kortikosteroide (>60 mg Prednison/Tag).
8. Gefangene oder Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder physischen Krankheit (z. B. einer Infektion) zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) werden.

9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), wie oben definiert, die:

   1. nicht bereit/unfähig sind, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 26 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, oder
   2. zu Studienbeginn einen positiven Schwangerschaftstest haben oder
   3. schwanger sind oder stillen.
10. Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der gesamten Behandlung und für mindestens 26 Wochen nach Absetzen von Ipilimumab eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.