Blocco CTLA-4 e ciclofosfamide a basso dosaggio in pazienti con melanoma maligno avanzato

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne, età ≥18
2. Disponibilità/capacità di fornire il consenso informato scritto.
3. Diagnosi istologica di melanoma maligno AJCC stadio III/IV non resecabile
4. Devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultima chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, radioterapia o intervento chirurgico maggiore e dall'inizio della terapia del protocollo. Almeno 6 settimane per nitrosouree, mitomicina C e doxorubicina liposomiale
5. La tossicità correlata alla terapia precedente deve essere tornata a ≤ grado 1 o al basale.
6. Se i pazienti hanno una malattia accessibile, devono essere fornite due biopsie del tumore allo screening e alla settimana 12 (4 mm di diametro) per l'analisi / colorazione immunitaria. Le biopsie sono facoltative durante il periodo di mantenimento. Il sito della biopsia tumorale s/n deve essere solo il sito della malattia misurabile. Almeno 5 dei primi 10 pazienti nella fase I del protocollo devono avere una malattia accessibile tramite biopsia.
7. I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come @ almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in @ almeno 1 dimensione (diametro più lungo da registrare) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con scansione TC spirale.

8. Valori richiesti per i test di laboratorio iniziali:

   1. GB ≥ 2000/ul
   2. CAN ≥ 1000/uL
   3. Piastrine ≥ 50 x 103/uL
   4. Emoglobina ≥ 9,5 g/dL
   5. Creatinina ≤ 3,0 x ULN
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN per pazienti senza metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche
   7. Bilirubina ≤ 3,0 x ULN, (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
9. Aspettativa di vita di almeno 4 mesi
10. Sono ammissibili i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate e stabili
11. Punteggio ECOG Performance Status 0-1

12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

    I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:

    • Amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
    • Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
    • Le donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali/cerotti cutanei/prodotti impiantati/iniettabili), prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma/preservativi/spermicidi) per prevenire la gravidanza, praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (ad es. vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile.
    • Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) w/in 72 ore prima dell'inizio di ipilimumab.
13. Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio [e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale] in modo da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è stato libero da malattia per meno di 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato e curato, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice.
2. Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad es. artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [es. Granulomatosi di Wegener]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. sindrome di Guillain-Barre e miastenia grave).
3. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che secondo l'opinione dello sperimentatore renderà la somministrazione di ipilimumab pericolosa o un'oscura interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente.
4. Malattie cardiovascolari non controllate o significative
5. Qualsiasi terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione di malattie infettive (fino a 1 mese prima/dopo qualsiasi dose di ipilimumab).
6. Storia di precedente trattamento con ipilimumab o precedente agonista del CD137 o inibitore o agonista del CTLA 4.
7. Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL 2, interferone, altri regimi immunoterapici non in studio; agenti immunosoppressori; altre terapie di ricerca; o uso cronico di corticosteroidi sistemici (>60 mg di prednisone/die).
8. Detenuti o soggetti che sono forzatamente detenuti (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (es. infettiva).

9. Donne in età fertile (WOCBP), sopra definite che:

   1. non vogliono/non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 26 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
   2. avere un test di gravidanza positivo al basale, o
   3. è incinta o sta allattando.
10. Persone con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 26 settimane dopo l'interruzione di ipilimumab.