CTLA-4 blokade og lavdosis cyclophosphamid hos patienter med avanceret malignt melanom

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder i alderen ≥18
2. Vil/kan give skriftligt informeret samtykke.
3. Histologisk diagnose af inoperabelt AJCC Stage III/IV malignt melanom
4. Der skal være gået mindst 2 uger siden sidste kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, strålebehandling eller større operation og begyndelsen af ​​protokolbehandling. Mindst 6 uger for nitrosoureas, mitomycin C og liposomal doxorubicin
5. Toksicitet relateret til tidligere behandling skal enten være vendt tilbage til ≤ grad 1 eller baseline.
6. To punch tumorbiopsi ved screening og Wk12 (4 mm diameter) skal leveres til immunanalyse/farvning, hvis patienter har tilgængelig sygdom. Biopsier er valgfrie i vedligeholdelsesperioden. Stedet for tumorbiopsi er det eneste sted for målbar sygdom. Minimum 5 ud af 1. 10 patienter i fase I af protokollen skal have biopsi tilgængelig sygdom.
7. Patienter skal have målbar sygdom defineret som @ mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i @ mindst 1 dimension (længste diameter, der skal registreres) som >20 mm med konventionelle teknikker eller som >10 mm med spiral CT-scanning.

8. Påkrævede værdier for indledende laboratorietests:

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. ANC ≥ 1000/uL
   3. Blodplader ≥ 50 x 103/uL
   4. Hæmoglobin ≥ 9,5 g/dL
   5. Kreatinin ≤ 3,0 x ULN
   6. ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN for patienter uden levermetastaser, ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastase
   7. Bilirubin ≤ 3,0 x ULN, (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL)
9. Forventet levetid på mindst 4 mdr
10. Patienter med stabil, behandlet centralnervesystem (CNS) metastaser er kvalificerede
11. ECOG Performance Status Score 0-1

12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres.

    WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er defineret som:

    • Amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller
    • For kvinder med uregelmæssige menstruationer og som tager hormonsubstitutionsterapi (HRT), dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau ≥ 35 mIU/ml.
    • Kvinder, der bruger orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter/hudplastre/implanterede/injicerbare produkter), mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membran/kondomer/spermicider) for at forhindre graviditet, praktiserer abstinenser, eller hvor deres partner er steril (f.eks. vasektomi) bør anses for at være i den fødedygtige alder.
    • WOCBP skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) m/i 72 timer før starten af ​​ipilimumab.
13. Mænd med fædrepotentiale skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå undfangelse under hele undersøgelsen [og op til 26 uger efter sidste dosis af forsøgsprodukt] på en måde, så risikoen for graviditet minimeres.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver anden malignitet, hvor patienten har været sygdomsfri i mindre end 5 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet og helbredt basal- eller planocellulær hudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
2. Autoimmun sygdom: Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en anamnese med symptomatisk sygdom (f.eks. leddegigt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose]); motorisk neuropati anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre Syndrom og Myasthenia Gravis).
3. Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administration af ipilimumab farlig eller uklar fortolkning af AE'er, som en tilstand forbundet med hyppig diarré.
4. Ukontrolleret eller betydelig hjerte-kar-sygdom
5. Enhver ikke-onkologisk vaccineterapi, der anvendes til forebyggelse af infektionssygdomme (i op til 1 måned før/efter enhver dosis af ipilimumab).
6. Anamnese med tidligere behandling med ipilimumab eller tidligere CD137-agonist eller CTLA 4-hæmmer eller agonist.
7. Samtidig behandling med en af ​​følgende: IL 2, interferon, andre ikke-undersøgelsesimmunterapiregimer; immunsuppressive midler; andre undersøgelsesterapier; eller kronisk brug af systemiske kortikosteroider (>60 mg prednison/dag).
8. Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smitsom) sygdom.

9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret ovenfor, som:

   1. er uvillige/ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i mindst 26 uger efter ophør med forsøgslægemidlet, eller
   2. have en positiv graviditetstest ved baseline, eller
   3. er gravid eller ammer.
10. Personer med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at bruge en passende præventionsmetode under hele behandlingen og i mindst 26 uger efter, at ipilimumab er stoppet.