進行性悪性黒色腫患者におけるCTLA-4阻害と低用量シクロホスファミド

包含基準:

1. 男性および女性、年齢 18 歳以上
2. 書面によるインフォームドコンセントを与える意思がある/与えることができる。
3. 切除不能な AJCC ステージ III/IV 悪性黒色腫の組織学的診断
4. 最後の化学療法、免疫療法、ホルモン療法、放射線療法または大手術およびプロトコール療法の開始から少なくとも 2 週間が経過している必要があります。 ニトロソウレア、マイトマイシン C、およびリポソーム ドキソルビシンの場合は少なくとも 6 週間
5. 以前の治療に関連した毒性は、グレード 1 以下またはベースラインに戻っていなければなりません。
6. 患者が感染しやすい疾患を患っている場合、免疫分析/染色のためにスクリーニング時およびWk12（直径4mm）での2パンチ腫瘍生検を提供する必要があります。 維持期間中の生検は任意です。腫瘍生検の部位は、測定可能な疾患の部位のみです。 プロトコールのステージ I の最初の 10 人の患者のうち少なくとも 5 人は生検が可能な疾患を持っていなければなりません。
7. 患者は、少なくとも 1 つの寸法 (記録される最長直径) で従来の技術で > 20 mm、またはスパイラル CT スキャンで > 10 mm で正確に測定できる、少なくとも 1 つの病変として定義される測定可能な疾患を有している必要があります。

8. 最初の臨床検査に必要な値:

   1. WBC ≧ 2000/μL
   2. ANC ≥ 1000/μL
   3. 血小板 ≥ 50 x 103/uL
   4. ヘモグロビン ≥ 9.5 g/dL
   5. クレアチニン ≤ 3.0 x ULN
   6. 肝転移のない患者の場合はAST/ALT ≤ 2.5 x ULN、肝転移のある患者の場合は≤ 5 x ULN
   7. ビリルビン ≤ 3.0 x ULN (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満でなければならないギルバート症候群の患者を除く)
9. 少なくとも4か月の平均余命
10. 中枢神経系（CNS）転移が安定し、治療を受けている患者が対象となる
11. ECOG パフォーマンス ステータス スコア 0-1

12. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、妊娠のリスクを最小限に抑える方法で、研究期間中および治験薬の最後の投与後最大26週間、妊娠を避けるための適切な避妊方法を使用しなければなりません。

    WOCBP には、初潮を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性が含まれます。 閉経後は次のように定義されます。

    • 他の原因がないのに連続 12 か月以上の無月経、または
    • 月経不順でホルモン補充療法 (HRT) を受けている女性の場合、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 35 mIU/mL 以上であることが記録されています。
    • 妊娠を防ぐために経口避妊薬、その他のホルモン避妊薬（膣製品/スキンパッチ/埋め込み型/注射用製品）、子宮内避妊具などの機械製品やバリア手段（ペッサリー/コンドーム/殺精子剤）を使用している女性、または禁欲を実践している女性。パートナーが不妊（精管切除術など）である場合は、妊娠の可能性があるとみなされる必要があります。
    • WOCBP は、イピリムマブ開始の 72 時間前に、尿または血清の妊娠検査が陰性でなければなりません (最小感度 25 IU/L または同等の HCG 単位)。
13. 父親になる可能性のある男性は、妊娠のリスクを最小限に抑える方法で、研究期間中（および治験薬の最終投与後26週間まで）妊娠を回避するための適切な避妊方法を使用しなければなりません。

除外基準:

1. 適切に治療および治癒した基底細胞または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌、または子宮頸部上皮内癌を除き、患者が5年未満無病であるその他の悪性腫瘍。
2. 自己免疫疾患：潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患の病歴を持つ患者は、症候性疾患の病歴を持つ患者（例、関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎[ウェゲナー肉芽腫症など]);自己免疫起源と考えられる運動神経障害（ギラン・バレー症候群や重症筋無力症など）。
3. 頻繁な下痢を伴う症状など、イピリムマブの投与が危険であるか有害事象の解釈が曖昧になると研究者が判断する基礎疾患または精神医学的状態。
4. 制御不能または重大な心血管疾患
5. 感染症の予防に使用される非腫瘍ワクチン療法（イピリムマブの投与前後最大1か月）。
6. -イピリムマブまたは以前のCD137アゴニストまたはCTLA4阻害剤またはアゴニストによる以前の治療歴。
7. 以下のいずれかとの併用療法：IL 2、インターフェロン、その他の非研究免疫療法レジメン。免疫抑制剤;その他の調査療法。または全身性コルチコステロイドの慢性使用（プレドニン60mg/日以上）。
8. 精神疾患または身体疾患（感染症など）の治療のために強制的に拘留（非自発的投獄）されている囚人または被験者。

9. 上記で定義された妊娠の可能性のある女性 (WOCBP):

   1. 研究期間全体および治験薬中止後少なくとも26週間は、妊娠を回避するために許容される避妊方法を使用したくない/使用できない、または
   2. ベースラインで妊娠検査薬が陽性である、または
   3. 妊娠中または授乳中である。
10. 生殖能力があり、治療期間中およびイピリムマブ中止後少なくとも26週間は適切な避妊方法を使用する意思がない人。