OPG/Soluble RANKL (sRANKL) et densité minérale osseuse dans l'hyperparathyroïdie primaire

Contexte et justification de l'étude

L'activateur du récepteur du facteur nucléaire-κB (RANK), le ligand du RANK (RANKL) et son récepteur leurre, l'ostéoprotégérine (OPG), jouent un rôle clé dans la régulation du renouvellement osseux. Ils sont impliqués dans le mécanisme de "diaphonie" entre les ostéoblastes et les ostéoclastes. Après liaison avec RANK, RANKL induit une perte osseuse, tandis que OPG empêche l'interaction RANKL-RANK et augmente la masse et la résistance osseuses. L'expression de RANKL a été trouvée à la surface de nombreux types de cellules, y compris les cellules de la lignée des ostéoblastes, les ostéocytes, les cellules T activées et les cellules endothéliales vasculaires. RANK est un récepteur lié aux cellules pour RANKL. Son expression a été détectée principalement sur les cellules de la lignée macrophage/monocytaire, y compris les cellules pré-ostéoclastiques. L'OPG est produit et sécrété par de nombreux types de cellules différents, notamment les ostéoblastes et les cellules vasculaires. Le système OPG/RANKL/RANK est régulé par de nombreuses hormones et cytokines parmi lesquelles la parathormone (PTH) est l'une des plus importantes.

L'hyperparathyroïdie primaire (PHPT) est caractérisée par une sécrétion soutenue de PTH par les glandes parathyroïdes qui est excessivement disproportionnée par rapport aux niveaux de calcium. Cela conduit à un remodelage osseux accru, principalement une résorption, entraînant une faible masse osseuse, une hypercalcémie, une hypercalciurie et une hypophosphatémie. Une parathyroïdectomie (PTX) réussie inverse ces conditions pathologiques et constitue le traitement de choix dans la PHPT. Alternativement, la maladie osseuse dans PHPT peut être traitée pharmacologiquement en utilisant des bisphosphonates qui sont capables de diminuer le renouvellement osseux. Le mécanisme par lequel la PTH exerce ses effets sur l'os et le mécanisme de la perte osseuse dans la PHPT chez l'homme n'ont pas été entièrement expliqués. PHPT avec PTH amélioré semble être un modèle approprié pour observer les relations possibles entre PTH, OPG et RANKL.

Objectifs de l'étude

L'objectif principal de cette étude est d'étudier le rapport ostéoprotégérine/sRANKL (RANKL soluble) chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire qui seront traités par parathyroïdectomie ou par alendronate

Les objectifs secondaires sont :

• Comparer l'effet d'une parathyroïdectomie ou d'un traitement par alendronate sur la densité minérale osseuse (DMO) ;
• Comparer l'effet de la parathyroïdectomie ou du traitement par alendronate sur la concentration sérique de PTH et d'autres indices biochimiques de PHPT.

Sujets et groupe témoin

Les sujets (au moins 50) seront recrutés parmi les patients diagnostiqués avec une hyperparathyroïdie primaire pendant leur hospitalisation au département d'endocrinologie de l'Université médicale de Wroclaw. Avant de les inclure dans la recherche, ils seront étudiés de manière approfondie à la fois en termes de symptômes de PHPT et d'autres maladies, en particulier d'autres troubles hormonaux, de la fonction hépatique et rénale pendant l'hospitalisation.

Les patients présentant une maladie symptomatique ou celle-ci répondant aux critères chirurgicaux se verront proposer de subir un PTX sélectif. Les critères chirurgicaux sont généralement les suivants : une concentration sérique de calcium > 1,0 mg/dL au-dessus de la limite supérieure de la normale, une clairance de la créatinine < 60 mL/min, une DMO > 2,5 écart-type en-dessous des valeurs de référence standard pour un pic de masse osseuse correspondant au sexe sur n'importe quel site (T-score <-2,5), âge <50 ans.

Les patients qui ont subi une parathyroïdectomie précédemment infructueuse, qui ne répondent pas aux critères de la chirurgie ou qui ne conviennent pas ou qui ne veulent pas subir de PTX seront traités par l'alendronate.

Le groupe témoin sera composé de volontaires généralement en bonne santé (au moins 50) correspondant à l'âge, au sexe et à l'indice de masse corporelle (IMC) des patients atteints de PHPT. Ils ne doivent pas souffrir de maladies osseuses ni utiliser de médicaments susceptibles d'affecter la DMO, la PTH ou les taux de calcium. Des personnes en bonne santé seront utilisées comme témoins car pour de nombreux paramètres examinés, les normes de concentrations dans le sérum ne sont pas établies.

Tous les sujets signeront le formulaire de consentement éclairé avant d'entrer dans l'étude. Les sujets auront le droit de se retirer de l'étude à tout moment et pour n'importe quelle raison sans préjudice de leurs soins médicaux futurs par le médecin ou à l'établissement.

Protocole d'étude

Les patients diagnostiqués avec une hyperparathyroïdie primaire seront destinés à une PTX (comme ci-dessus) ou à un traitement par alendronate (Sedron 70 mg une fois par semaine par voie orale) pendant un an. Seuls les patients du groupe PTX après une parathyroïdectomie réussie seront suivis au cours des 12 prochains mois d'étude.

Tous les sujets auront au moins 4 visites : avant et après les mois 3, 6 et 12 pendant le traitement par alendronate ou après PTX.

La DMO au niveau de la colonne lombaire (LS), du col fémoral (FN), du tiers distal (F-D) et des sites ultradistaux (F-UD) de l'avant-bras et du corps entier (T) sera mesurée par radiographie bi-énergie absorptiométrie (DXA) tous les six mois.

Des échantillons de sang à jeun ainsi que des échantillons d'urine de 24 h seront prélevés avant et après 3, 6 et 12 mois d'étude.

Dans le groupe témoin, l'examen sanguin, urinaire et DMO comme dans le groupe PHPT sera effectué une fois.

Solutés sériques et urinaires (calcium, phosphate, créatinine) PTH et phosphatase alcaline (ALP) seront dosés sur des échantillons frais. De plus, les échantillons de sérum seront conservés à -70°C avant d'autres estimations d'hormones et de cytokines. Les évaluations de laboratoire comprendront, mais sans s'y limiter :

• 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D)
• 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D)
• Phosphatase alcaline (ALP)
• Calcium
• Créatinine
• Télopeptide C-terminal du collagène de type I (ICTP)
• Interleukine -18
• Interleukine-1 bêta
• Interleukine-6
• Ostéocalcine (OC)
• Ostéoprotégérine (OPG)
• Parathormone (PTH)
• Phosphate
• RANKL soluble (ligand activateur du récepteur du facteur nucléaire-κB)
• Protéines totales
• Transforming growth factor-beta (TGF-β)
• Facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α)

L'exactitude et l'exhaustivité des données seront vérifiées en comparant les données enregistrées avec les dossiers médicaux et les formulaires papier de rapport de cas.

Évaluations de la sécurité

Les évaluations de la sécurité seront basées sur :

• les événements indésirables cliniques signalés par le sujet ou observés par l'investigateur, y compris l'examen physique lors de toutes les visites d'étude ;
• échographie abdominale tous les six mois ;
• évaluation en laboratoire du calcium sérique, du phosphate, de la créatinine à chaque visite ;
• test de grossesse sérique, s'il y a lieu, effectué à chaque visite;
• contact téléphonique régulier avec le personnel de l'étude.

Observance du traitement

Si un patient manque l'administration de Sedron, il doit prendre le médicament le lendemain matin et la prochaine dose après une semaine.

analyses statistiques

Les données seront analysées à l'aide de Statistica 10 (StatSoft Inc.). Les données catégorielles seront présentées par fréquences absolues et relatives (n et %). Les données continues seront résumées par la moyenne, la médiane, l'écart type, le minimum et le maximum. La suppression par paire sera utilisée pour les données manquantes. La signification statistique des différences entre les données appariées sera calculée à l'aide du test des rangs signés de Wilcoxon. Le test U de Mann-Whitney sera utilisé pour comparer les valeurs entre différents groupes d'échantillons. Les coefficients de corrélation seront déterminés à l'aide de la corrélation de rang de Spearman. Les résultats seront présentés sous forme de moyenne ± écart-type. La signification statistique est définie comme p<0,05