OPG/lösliches RANKL (sRANKL) und Knochenmineraldichte bei primärem Hyperparathyreoidismus

Studienhintergrund und Begründung

Der Rezeptoraktivator des Kernfaktors κB (RANK), der RANK-Ligand (RANKL) und sein Köderrezeptor Osteoprotegerin (OPG) spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Knochenumsatzes. Sie sind am Mechanismus des „Crosstalks“ zwischen Osteoblasten und Osteoklasten beteiligt. Nach der Bindung an RANK induziert RANKL einen Knochenverlust, während OPG die RANKL-RANK-Interaktion verhindert und die Knochenmasse und -stärke erhöht. Die Expression von RANKL wurde auf der Oberfläche vieler Zelltypen gefunden, einschließlich Zellen der Osteoblasten-Linie, Osteozyten, aktivierte T-Zellen und vaskuläre Endothelzellen. RANK ist ein zellgebundener Rezeptor für RANKL. Seine Expression wurde hauptsächlich auf Zellen der Makrophagen/Monozyten-Linie nachgewiesen, einschließlich präosteoklastischer Zellen. OPG wird von vielen verschiedenen Zelltypen produziert und sezerniert, einschließlich Osteoblasten und Gefäßzellen. Das OPG/RANKL/RANK-System wird durch viele Hormone und Zytokine reguliert, unter denen Parathormon (PTH) eines der wichtigsten ist.

Primärer Hyperparathyreoidismus (PHPT) ist durch anhaltende Sekretion von PTH aus den Nebenschilddrüsen gekennzeichnet, die in übermäßigem Missverhältnis zum Calciumspiegel steht. Dies führt zu verstärktem Knochenumsatz, überwiegend Resorption, was zu niedriger Knochenmasse, Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Hypophosphatämie führt. Eine erfolgreiche Parathyreoidektomie (PTX) kehrt diese pathologischen Zustände um und ist die Behandlung der Wahl bei PHPT. Alternativ kann die Knochenerkrankung bei PHPT pharmakologisch behandelt werden, indem Bisphosphonate verwendet werden, die in der Lage sind, den Knochenumsatz zu verringern. Der Mechanismus, durch den PTH seine Wirkungen im Knochen ausübt, und der Mechanismus des Knochenverlusts bei PHPT beim Menschen wurden nicht vollständig erklärt. PHPT mit erhöhtem PTH scheint ein geeignetes Modell zu sein, um mögliche Beziehungen zwischen PTH, OPG und RANKL zu beobachten.

Lernziele

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Untersuchung des Serum-Osteoprotegerin/sRANKL (lösliches RANKL)-Verhältnisses bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die mit Parathyreoidektomie oder mit Alendronat behandelt werden

Nebenziele sind:

• Um die Wirkung einer Parathyreoidektomie oder einer Behandlung mit Alendronat auf die Knochenmineraldichte (BMD) zu vergleichen;
• Um die Wirkung einer Parathyreoidektomie oder einer Behandlung mit Alendronat auf die PTH-Serumkonzentration und andere biochemische Indizes von PHPT zu vergleichen.

Probanden und Kontrollgruppe

Die Probanden (mindestens 50) werden aus Patienten rekrutiert, bei denen primärer Hyperparathyreoidismus während eines Krankenhausaufenthalts in der Abteilung für Endokrinologie der Medizinischen Universität Wroclaw diagnostiziert wurde. Bevor sie in die Forschung aufgenommen werden, werden sie sowohl hinsichtlich der Symptome des PHPT als auch anderer Erkrankungen, insbesondere anderer Hormonstörungen, der Leber- und Nierenfunktion während des Krankenhausaufenthalts, gründlich untersucht.

Patienten mit symptomatischer Erkrankung oder solchen, die die Operationskriterien erfüllen, wird vorgeschlagen, sich einer selektiven PTX zu unterziehen. Die Operationskriterien sind im Allgemeinen wie folgt: eine Serumkalziumkonzentration > 1,0 mg/dl über der Obergrenze des Normalwerts, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, BMD > 2,5 Standardabweichung unter den Standardreferenzwerten für geschlechtsangepasste maximale Knochenmasse an jeder Stelle (T-Score <-2,5), Alter <50 Jahre alt.

Patienten, die sich zuvor einer erfolglosen Parathyreoidektomie unterzogen haben, die Kriterien für eine Operation nicht erfüllen oder die für eine PTX ungeeignet oder nicht bereit sind, werden mit Alendronat behandelt.

Die Kontrollgruppe besteht aus allgemein gesunden Freiwilligen (mindestens 50), die dem Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index (BMI) der Patienten mit PHPT entsprechen. Sie sollten nicht an Knochenerkrankungen leiden oder Medikamente einnehmen, die BMD und PTH oder den Kalziumspiegel beeinflussen könnten. Gesunde Personen werden als Kontrollen verwendet, da für viele untersuchte Parameter die Konzentrationsstandards im Serum nicht etabliert sind.

Alle Probanden unterschreiben die Einwilligungserklärung vor Eintritt in die Studie. Die Probanden haben das Recht, die Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen abzubrechen, unbeschadet ihrer zukünftigen medizinischen Versorgung durch den Arzt oder die Einrichtung.

Studienprotokoll

Patienten, bei denen primärer Hyperparathyreoidismus diagnostiziert wurde, werden für ein Jahr mit PTX (wie oben) oder mit Alendronat (Sedron 70 mg einmal wöchentlich oral eingenommen) behandelt. Aus der PTX-Gruppe werden nur Patienten nach erfolgreicher Parathyreoidektomie während der nächsten 12 Monate der Studie nachuntersucht.

Alle Probanden haben mindestens 4 Besuche: vor und nach dem 3., 6. und 12. Monat während der Behandlung mit Alendronat oder nach PTX.

Die BMD an der Lendenwirbelsäule (LS), dem Oberschenkelhals (FN), dem distalen Drittel (F-D) und den ultradistalen (F-UD) Stellen des Unterarms und des gesamten Körpers (T) wird durch Dual-Energy-Röntgen gemessen Absorptiometrie (DXA) alle sechs Monate.

Nüchternblutproben sowie 24-h-Urinproben werden vor und nach 3, 6 und 12 Studienmonaten entnommen.

In der Kontrollgruppe werden Blut-, Urin- und BMD-Untersuchung wie in der PHPT-Gruppe einmalig durchgeführt.

Gelöste Stoffe im Serum und Urin (Kalzium, Phosphat, Kreatinin), PTH und alkalische Phosphatase (ALP) werden in frischen Proben untersucht. Zusätzlich werden Serumproben vor weiteren Hormon- und Zytokinschätzungen bei -70 °C aufbewahrt. Die Laborauswertungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:

• 1,25-Dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D)
• 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D)
• Alkalische Phosphatase (ALP)
• Kalzium
• Kreatinin
• C-terminales Telopeptid von Kollagen Typ I (ICTP)
• Interleukin-18
• Interleukin-1 beta
• Interleukin-6
• Osteocalcin (OC)
• Osteoprotegerin (OPG)
• Parathormon (PTH)
• Phosphat
• Lösliches RANKL (Rezeptoraktivator des Kernfaktor-κB-Liganden)
• Gesamtprotein
• Transformierender Wachstumsfaktor-beta (TGF-β)
• Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)

Die Richtigkeit und Vollständigkeit der Daten wird überprüft, indem die registrierten Daten mit Krankenakten und Fallberichtsformularen in Papierform verglichen werden.

Sicherheitsbewertungen

Sicherheitsbewertungen basieren auf:

• klinische unerwünschte Ereignisse, die vom Probanden gemeldet oder vom Prüfarzt beobachtet wurden, einschließlich körperlicher Untersuchung bei allen Studienbesuchen;
• abdominale Ultraschalluntersuchung alle sechs Monate;
• Laborauswertung von Serumkalzium, -phosphat, -kreatinin bei jedem Besuch;
• Serum-Schwangerschaftstest, falls zutreffend, bei jedem Besuch durchgeführt;
• regelmäßiger telefonischer Kontakt mit dem Studienpersonal.

Behandlungscompliance

Wenn ein Patient die Verabreichung von Sedron versäumt, sollte er das Medikament am nächsten Tag morgens und die nächste Dosis nach einer Woche einnehmen.

statistische Analyse

Die Daten werden mit Statistica 10 (StatSoft Inc.) analysiert. Kategoriale Daten werden nach absoluten und relativen Häufigkeiten (n und %) dargestellt. Kontinuierliche Daten werden nach Mittelwert, Median, Standardabweichung, Minimum und Maximum zusammengefasst. Das paarweise Löschen wird für fehlende Daten verwendet. Die statistische Signifikanz von Unterschieden zwischen gepaarten Daten wird unter Verwendung des Vorzeichen-Rang-Tests von Wilcoxon berechnet. Der Mann-Whitney-U-Test wird verwendet, um Werte zwischen verschiedenen Probengruppen zu vergleichen. Korrelationskoeffizienten werden unter Verwendung der Rangkorrelation nach Spearman bestimmt. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Statistische Signifikanz ist definiert als p < 0,05