OPG/löslig RANKL (sRANKL) och benmineraldensitet vid primär hyperparatyreos

Studiebakgrund och motivering

Receptoraktivator av nukleär faktor-KB (RANK), RANK-ligand (RANKL) och dess lockbetereceptor osteoprotegerin (OPG) spelar nyckelroller för att reglera benomsättning. De är involverade i mekanismen för "överhörning" mellan osteoblaster och osteoklaster. Efter bindning med RANK inducerar RANKL benförlust, medan OPG förhindrar RANKL-RANK-interaktion och ökar benmassan och styrkan. Uttrycket av RANKL har hittats på ytan av många celltyper inklusive celler från osteoblastlinjen, osteocyter, aktiverade T-celler och vaskulära endotelceller. RANK är en cellbunden receptor för RANKL. Dess uttryck har detekterats huvudsakligen på celler av makrofag/monocytisk linje, inklusive pre-osteoklastiska celler. OPG produceras och utsöndras av många olika celltyper inklusive osteoblaster och vaskulära celler. OPG/RANKL/RANK-systemet regleras av många hormoner och cytokiner, varav parathormon (PTH) är ett av de viktigaste.

Primär hyperparatyreoidism (PHPT) kännetecknas av ihållande utsöndring av PTH från bisköldkörtlarna som är överdrivet oproportionerlig med kalciumnivåerna. Detta leder till ökad benomsättning, främst resorption, vilket resulterar i låg benmassa, hyperkalcemi, hyperkalciuri och hypofosfatemi. Framgångsrik paratyreoidektomi (PTX) vänder dessa patologiska tillstånd och är den bästa behandlingen vid PHPT. Alternativt kan bensjukdomen i PHPT behandlas farmakologiskt genom att använda bisfosfonater som kan minska benomsättningen. Mekanismen genom vilken PTH utövar sina effekter i ben och mekanismen för benförlust i PHPT hos människor har inte förklarats fullständigt. PHPT med förstärkt PTH verkar vara en lämplig modell för att observera möjliga samband mellan PTH, OPG och RANKL.

Studiemål

Det primära syftet med denna studie är att undersöka serumförhållandet Osteoprotegerin/sRANKL (lösligt RANKL) hos patienter med primär hyperparatyreoidism som kommer att behandlas med paratyreoidektomi eller med alendronat

Sekundära mål är:

• Att jämföra effekten av paratyreoidektomi eller behandling med alendronat på bentäthet (BMD);
• Att jämföra effekten av paratyreoidektomi eller behandling med alendronat på PTH-serumkoncentration och andra biokemiska index för PHPT.

Ämnen och kontrollgrupp

Försökspersonerna (minst 50) kommer att rekryteras bland patienter som diagnostiserats med primär hyperparatyreos medan de är inlagda på sjukhus vid avdelningen för endokrinologi vid Wroclaw Medical University. Innan de inkluderas i forskningen kommer de att undersökas grundligt både vad gäller symtom på PHPT och andra sjukdomar, i synnerhet andra hormonella störningar, lever- och njurfunktion under sjukhusvistelse.

Patienter med symtomatisk sjukdom eller denna som uppfyller operationskriterierna kommer att föreslås genomgå en selektiv PTX. Kirurgikriterier är generellt följande: en serumkalciumkoncentration >1,0 mg/dL över den övre normalgränsen, kreatininclearance <60 ml/min, BMD >2,5 standardavvikelse under standardreferensvärdena för könsmatchad toppbenmassa på vilken plats som helst (T-poäng <-2,5), ålder <50 år.

Patienter som genomgått tidigare misslyckad paratyreoidektomi, som inte uppfyller kriterierna för operation eller är olämpliga eller ovilliga att genomgå PTX kommer att behandlas med alendronat.

Kontrollgruppen kommer att bestå av generellt friska frivilliga (minst 50) motsvarande ålder, kön och kroppsmassaindex (BMI) för patienterna med PHPT. De bör inte lida av bensjukdom eller använda mediciner som kan påverka BMD och PTH eller kalciumnivåer. Friska människor kommer att användas som kontroller eftersom standarderna för koncentrationer i serum inte är fastställda för många undersökta parametrar.

Alla försökspersoner kommer att underteckna formuläret för informerat samtycke innan de går in i studien. Försökspersoner kommer att ha rätt att avbryta studien när som helst och av vilken anledning som helst utan att det påverkar deras framtida medicinska vård av läkaren eller vid institutionen.

Studieprotokoll

Patienter som diagnostiserats med primär hyperparatyreos kommer att vara avsedda för PTX (enligt ovan) eller behandling med alendronat (Sedron 70 mg en gång i veckan oralt) under ett år. Från PTX-gruppen kommer endast patienter efter framgångsrik paratyreoidektomi att följas upp under nästa 12 månaders studie.

Alla försökspersoner kommer att ha minst 4 besök: före och efter månad 3, 6 och 12 under behandling med alendronat eller efter PTX.

BMD vid ländryggen (LS), lårbenshalsen (FN), distala tredje (F-D) och ultradistala (F-UD) platserna i underarmen och hela kroppen (T) kommer att mätas med dubbelenergiröntgen absorptiometri (DXA) var sjätte månad.

Fastande blodprover samt 24-timmars urinprover kommer att tas före och efter 3, 6 och 12 månaders studier.

I kontrollgruppen kommer blod-, urin- och BMD-undersökning som i PHPT-gruppen att utföras en gång.

Serum och lösta ämnen i urin (kalcium, fosfat, kreatinin) PTH och alkaliskt fosfatas (ALP) kommer att analyseras i färska prover. Dessutom kommer serumprover att bevaras vid -70°C innan ytterligare hormon- och cytokinuppskattningar. Laboratorieutvärderingarna kommer att omfatta, men inte begränsat till:

• 1,25-dihydroxivitamin D (1,25(OH)2D)
• 25-hydroxivitamin D (25(OH)D)
• Alkaliskt fosfatas (ALP)
• Kalcium
• Kreatinin
• C-terminal telopeptid av typ I kollagen (ICTP)
• Interleukin -18
• Interleukin-1 beta
• Interleukin-6
• Osteocalcin (OC)
• Osteoprotegerin (OPG)
• Parathormon (PTH)
• Fosfat
• Löslig RANKL (receptoraktivator av nukleär faktor-kB-ligand)
• Totalt protein
• Transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-β)
• Tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α)

Uppgifternas riktighet och fullständighet kommer att verifieras genom att jämföra registrerade data med medicinska journaler och fallrapportformulär på papper.

Säkerhetsbedömningar

Säkerhetsbedömningar kommer att baseras på:

• kliniska biverkningar som rapporterats av försökspersonen eller observerats av utredaren, inklusive fysisk undersökning vid alla studiebesök;
• abdominal ultraljudsundersökning var sjätte månad;
• laboratorieutvärdering av serumkalcium, fosfat, kreatinin vid varje besök;
• serumgraviditetstest, om tillämpligt, utfört vid varje besök;
• regelbunden telefonkontakt med studiepersonal.

Behandlingsefterlevnad

Om en patient missar administrering av Sedron, ska han ta läkemedlet nästa dag på morgonen och nästa dos efter en vecka.

Statistisk analys

Data kommer att analyseras med hjälp av Statistica 10 (StatSoft Inc.). Kategoriska data kommer att presenteras av absoluta och relativa frekvenser (n och %). Kontinuerliga data kommer att sammanfattas med medelvärde, median, standardavvikelse, minimum och maximum. Den parvisa raderingen kommer att användas för saknade data. Den statistiska signifikansen av skillnader mellan parade data kommer att beräknas med Wilcoxons signerade rangtest. Mann-Whitney U-testet kommer att användas för att jämföra värden mellan olika provgrupper. Korrelationskoefficienter kommer att bestämmas med användning av Spearmans rangkorrelation. Resultaten kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse. Statistisk signifikans definieras som p<0,05