OPG/растворимый RANKL (sRANKL) и минеральная плотность кости при первичном гиперпаратиреозе

Предыстория исследования и обоснование

Активатор рецептора ядерного фактора-κB (RANK), лиганд RANK (RANKL) и его рецептор-приманка остеопротегерин (OPG) играют ключевую роль в регуляции обмена костной ткани. Они участвуют в механизме «перекрестных помех» между остеобластами и остеокластами. После связывания с RANK RANKL вызывает потерю костной массы, тогда как OPG предотвращает взаимодействие RANKL-RANK и увеличивает массу и прочность кости. Экспрессия RANKL была обнаружена на поверхности многих типов клеток, включая клетки линии остеобластов, остеоциты, активированные Т-клетки и эндотелиальные клетки сосудов. RANK представляет собой связанный с клеткой рецептор для RANKL. Его экспрессия была обнаружена в основном на клетках макрофагального/моноцитарного ростка, включая преостеокластические клетки. OPG продуцируется и секретируется многими различными типами клеток, включая остеобласты и сосудистые клетки. Система OPG/RANKL/RANK регулируется многими гормонами и цитокинами, среди которых паратгормон (ПТГ) является одним из наиболее важных.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) характеризуется устойчивой секрецией ПТГ из паращитовидных желез, которая чрезмерно непропорциональна уровням кальция. Это приводит к усилению обмена костной ткани, преимущественно резорбции, что приводит к снижению костной массы, гиперкальциемии, гиперкальциурии и гипофосфатемии. Успешная паратиреоидэктомия (ПТ) устраняет эти патологические состояния и является методом выбора при ПГПТ. В качестве альтернативы заболевание костей при ПГПТ можно лечить фармакологически с помощью бисфосфонатов, которые способны уменьшать костный метаболизм. Механизм, с помощью которого ПТГ оказывает свое действие на кости, и механизм потери костной массы при ПГПТ у людей полностью не объяснены. PHPT с усиленным PTH кажется подходящей моделью для наблюдения за возможными отношениями между PTH, OPG и RANKL.

Цели исследования

Основная цель этого исследования — изучить соотношение остеопротегерин/sRANKL (растворимый RANKL) в сыворотке у пациентов с первичным гиперпаратиреозом, которым предстоит лечение с помощью паратиреоидэктомии или алендроната.

Второстепенные цели:

• Сравнить влияние паратиреоидэктомии или лечения алендронатом на минеральную плотность костей (МПКТ);
• Сравнить влияние паратиреоидэктомии или лечения алендронатом на концентрацию ПТГ в сыворотке крови и другие биохимические показатели ПГПТ.

Испытуемые и контрольная группа

Субъекты (не менее 50) будут набраны из числа пациентов с диагнозом «первичный гиперпаратиреоз», находящихся на стационарном лечении в отделении эндокринологии Вроцлавского медицинского университета. Перед включением их в исследование они будут тщательно исследованы как с точки зрения симптомов ПГПТ, так и других заболеваний, в частности других гормональных нарушений, функции печени и почек при госпитализации.

Пациентам с симптоматическим заболеванием или пациентам, которые соответствуют хирургическим критериям, будет предложено пройти селективную ПТ. Критерии хирургического вмешательства, как правило, следующие: концентрация кальция в сыворотке >1,0 мг/дл выше верхней границы нормы, клиренс креатинина <60 мл/мин, МПК >2,5 стандартного отклонения ниже стандартных референтных значений пиковой костной массы соответствующего пола в любом месте. (Т-балл <-2,5), возраст <50 лет.

Пациентов, перенесших ранее неудачную паратиреоидэктомию, которые не соответствуют критериям для хирургического вмешательства или не подходят или не желают проходить ПТ, будут лечить алендронатом.

Контрольную группу составят в целом здоровые добровольцы (не менее 50 человек), соответствующие возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ) пациентов с ПГПТ. Они не должны страдать заболеваниями костей или принимать лекарства, которые могут повлиять на МПК и ПТГ или уровни кальция. В качестве контроля будут использованы здоровые люди, так как для многих исследуемых показателей не установлены нормы концентраций в сыворотке крови.

Все субъекты подпишут форму информированного согласия перед началом исследования. Субъекты будут иметь право выйти из исследования в любое время и по любой причине без ущерба для их будущего медицинского обслуживания врачом или в учреждении.

Протокол исследования

Пациентам с диагнозом первичный гиперпаратиреоз назначают ПТ (как описано выше) или лечение алендронатом (седрон 70 мг один раз в неделю перорально) в течение одного года. Из группы ПТ только пациенты после успешной паратиреоидэктомии будут наблюдаться в течение следующих 12 месяцев исследования.

Все субъекты будут иметь не менее 4 посещений: до и после месяца 3, 6 и 12 во время лечения алендронатом или после PTX.

BMD в поясничном отделе позвоночника (LS), шейке бедра (FN), дистальной трети (F-D) и ультрадистальном (F-UD) участках предплечья и всего тела (T) будет измеряться с помощью двухэнергетической рентгенографии. абсорбциометрия (DXA) каждые шесть месяцев.

Образцы крови натощак, а также 24-часовые образцы мочи будут взяты до и после 3, 6 и 12 месяцев исследования.

В контрольной группе анализы крови, мочи и МПК, такие как в группе PHPT, будут проводиться один раз.

Растворенные вещества сыворотки и мочи (кальций, фосфат, креатинин), ПТГ и щелочная фосфатаза (ЩФ) будут анализироваться в свежих образцах. Кроме того, образцы сыворотки будут храниться при температуре -70°C перед дальнейшей оценкой гормонов и цитокинов. Лабораторные оценки будут включать, но не ограничиваться:

• 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D)
• 25-гидроксивитамин D (25(OH)D)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ)
• Кальций
• креатинин
• С-концевой телопептид коллагена I типа (ICTP)
• Интерлейкин -18
• Интерлейкин-1 бета
• Интерлейкин-6
• Остеокальцин (ОК)
• Остеопротегерин (ОПГ)
• Паратгормон (ПТГ)
• Фосфат
• Растворимый RANKL (активатор рецептора лиганда ядерного фактора-κB)
• Общий белок
• Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β)
• Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α)

Точность и полнота данных будет проверена путем сравнения зарегистрированных данных с медицинскими картами и бумажными формами истории болезни.

Оценка безопасности

Оценка безопасности будет основываться на:

• клинические нежелательные явления, о которых сообщил субъект или которые наблюдал исследователь, включая физикальное обследование во время всех визитов в рамках исследования;
• УЗИ органов брюшной полости каждые полгода;
• лабораторная оценка сывороточного кальция, фосфатов, креатинина при каждом посещении;
• сывороточный тест на беременность, если применимо, проводится при каждом посещении;
• регулярный телефонный контакт с исследовательским персоналом.

Соблюдение режима лечения

Если пациент пропустил прием Седрона, ему следует принять препарат утром следующего дня и следующую дозу через неделю.

статистический анализ

Данные будут проанализированы с использованием Statistica 10 (StatSoft Inc.). Категориальные данные будут представлены абсолютными и относительными частотами (n и %). Непрерывные данные будут суммированы по среднему значению, медиане, стандартному отклонению, минимуму и максимуму. Попарное удаление будет использоваться для отсутствующих данных. Статистическая значимость различий между парными данными будет рассчитана с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона. U-критерий Манна-Уитни будет использоваться для сравнения значений между различными группами выборок. Коэффициенты корреляции будут определяться с использованием ранговой корреляции Спирмена. Результаты будут представлены как среднее ± стандартное отклонение. Статистическая значимость определяется как p<0,05.