OPG/RANKL solubile (sRANKL) e densità minerale ossea nell'iperparatiroidismo primario

Contesto dello studio e motivazione

L'attivatore del recettore del fattore nucleare-κB (RANK), il ligando RANK (RANKL) e il suo recettore esca osteoprotegerina (OPG) svolgono un ruolo chiave nella regolazione del ricambio osseo. Sono coinvolti nel meccanismo di "diafonia" tra osteoblasti e osteoclasti. Dopo il legame con RANK, RANKL induce la perdita ossea, mentre OPG previene l'interazione RANKL-RANK e aumenta la massa e la forza ossea. L'espressione di RANKL è stata trovata sulla superficie di molti tipi di cellule, comprese le cellule del lignaggio degli osteoblasti, gli osteociti, le cellule T attivate e le cellule endoteliali vascolari. RANK è un recettore legato alle cellule per RANKL. La sua espressione è stata rilevata principalmente su cellule del lignaggio macrofagico/monocitico, comprese le cellule pre-osteoclastiche. L'OPG è prodotto e secreto da molti tipi cellulari diversi, inclusi gli osteoblasti e le cellule vascolari. Il sistema OPG/RANKL/RANK è regolato da molti ormoni e citochine tra cui il paratormone (PTH) è uno dei più importanti.

L'iperparatiroidismo primario (PHPT) è caratterizzato da una secrezione sostenuta di PTH dalle ghiandole paratiroidi che è eccessivamente sproporzionata rispetto ai livelli di calcio. Ciò porta a un aumento del turnover osseo, prevalentemente riassorbimento, con conseguente riduzione della massa ossea, ipercalcemia, ipercalciuria e ipofosfatemia. Il successo della paratiroidectomia (PTX) inverte queste condizioni patologiche ed è il trattamento di scelta nel PHPT. In alternativa, la malattia ossea in PHPT può essere trattata farmacologicamente utilizzando bifosfonati che sono in grado di diminuire il ricambio osseo. Il meccanismo con cui il PTH esercita i suoi effetti nell'osso e il meccanismo della perdita ossea nel PHPT nell'uomo non sono stati completamente spiegati. PHPT con PTH potenziato sembra essere un modello adatto per osservare possibili relazioni tra PTH, OPG e RANKL.

Obiettivi dello studio

L'obiettivo primario di questo studio è quello di indagare il rapporto sierico osteoprotegerina/sRANKL (RANKL solubile) in pazienti con iperparatiroidismo primario che saranno trattati con paratiroidectomia o con alendronato

Obiettivi secondari sono:

• Confrontare l'effetto della paratiroidectomia o del trattamento con alendronato sulla densità minerale ossea (BMD);
• Per confrontare l'effetto della paratiroidectomia o del trattamento con alendronato sulla concentrazione sierica di PTH e altri indici biochimici di PHPT.

Soggetti e gruppo di controllo

I soggetti (almeno 50) saranno reclutati tra i pazienti con diagnosi di iperparatiroidismo primario mentre erano ricoverati presso il Dipartimento di Endocrinologia dell'Università medica di Wroclaw. Prima di includerli nella ricerca saranno studiati a fondo sia in termini di sintomi di PHPT che di altre malattie, in particolare altri disturbi ormonali, funzionalità epatica e renale durante il ricovero.

Ai pazienti con malattia sintomatica o che soddisfano i criteri chirurgici verrà proposto di sottoporsi a PTX selettivo. I criteri chirurgici sono generalmente i seguenti: una concentrazione sierica di calcio >1,0 mg/dL al di sopra del limite superiore della norma, clearance della creatinina <60 mL/min, BMD >2,5 deviazione standard al di sotto dei valori di riferimento standard per il picco di massa ossea corrispondente al sesso in qualsiasi sito (punteggio T <-2,5), età <50 anni.

I pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a paratiroidectomia senza successo, che non soddisfano i criteri per l'intervento chirurgico o che non sono idonei o non vogliono sottoporsi a PTX saranno trattati con alendronato.

Il gruppo di controllo sarà composto da volontari generalmente sani (almeno 50) corrispondenti all'età, al sesso e all'indice di massa corporea (BMI) dei pazienti con PHPT. Non dovrebbero soffrire di malattie ossee o usare farmaci che potrebbero influenzare BMD e PTH o livelli di calcio. Le persone sane saranno utilizzate come controlli perché per molti parametri esaminati non sono stabiliti gli standard di concentrazione nel siero.

Tutti i soggetti firmeranno il modulo di consenso informato prima di entrare studio. I soggetti avranno il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo senza pregiudicare la loro futura assistenza medica da parte del medico o presso l'istituzione.

Protocollo di studio

I pazienti con diagnosi di iperparatiroidismo primario saranno destinati a PTX (come sopra) o al trattamento con alendronato (Sedron 70 mg una volta alla settimana assunto per via orale) per un anno. Dal gruppo PTX solo i pazienti dopo che la paratiroidectomia ha avuto successo saranno seguiti durante i prossimi 12 mesi di studio.

Tutti i soggetti avranno almeno 4 visite: prima e dopo il mese 3, 6 e 12 durante il trattamento con alendronato o dopo PTX.

La densità minerale ossea a livello della colonna lombare (LS), del collo del femore (FN), del terzo distale (F-D) e dei siti ultradistali (F-UD) dell'avambraccio e del corpo totale (T) sarà misurata mediante raggi X a doppia energia assorbimetria (DXA) semestrale.

Verranno prelevati campioni di sangue a digiuno e campioni di urina delle 24 ore prima e dopo 3, 6 e 12 mesi di studio.

Nel gruppo di controllo l'esame del sangue, delle urine e della densità minerale ossea come nel gruppo PHPT verrà eseguito una volta.

I soluti sierici e urinari (calcio, fosfato, creatinina) PTH e fosfatasi alcalina (ALP) saranno dosati su campioni freschi. Inoltre i campioni di siero saranno conservati a -70°C prima di ulteriori stime di ormoni e citochine. Le valutazioni di laboratorio includeranno, ma non saranno limitate a:

• 1,25-diidrossivitamina D (1,25(OH)2D)
• 25-idrossivitamina D (25(OH)D)
• Fosfatasi alcalina (ALP)
• Calcio
• Creatinina
• Telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (ICTP)
• Interleuchina -18
• Interleuchina-1 beta
• Interleuchina-6
• Osteocalcina (OC)
• Osteoprotegerina (OPG)
• Paratormone (PTH)
• Fosfato
• RANKL solubile (attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare κB)
• Proteine ​​totali
• Fattore di crescita trasformante-beta (TGF-β)
• Fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α)

L'esattezza e la completezza dei dati sarà verificata confrontando i dati anagrafici con le cartelle cliniche e le schede di cartella clinica.

Valutazioni sulla sicurezza

Le valutazioni di sicurezza si baseranno su:

• eventi clinici avversi riportati dal soggetto o osservati dallo sperimentatore, compreso l'esame fisico in tutte le visite dello studio;
• esame ecografico addominale ogni sei mesi;
• valutazione di laboratorio del calcio sierico, del fosfato, della creatinina ad ogni visita;
• test di gravidanza su siero, se applicabile, effettuato ad ogni visita;
• regolari contatti telefonici con il personale dello studio.

Conformità al trattamento

Se un paziente perde la somministrazione di Sedron, deve assumere il farmaco il giorno successivo al mattino e la dose successiva dopo una settimana.

analisi statistica

I dati saranno analizzati utilizzando Statistica 10 (StatSoft Inc.). I dati categorici saranno presentati per frequenza assoluta e relativa (n e %). I dati continui saranno riassunti da media, mediana, deviazione standard, minimo e massimo. L'eliminazione a coppie verrà utilizzata per i dati mancanti. La significatività statistica delle differenze tra i dati appaiati sarà calcolata utilizzando il test dei ranghi con segno di Wilcoxon. Il test U di Mann-Whitney verrà utilizzato per confrontare i valori tra diversi gruppi di campioni. I coefficienti di correlazione saranno determinati utilizzando la correlazione per ranghi di Spearman. I risultati saranno presentati come media ± deviazione standard. La significatività statistica è definita come p<0,05