OPG/RANKL Soluble (sRANKL) y Densidad Mineral Ósea en el Hiperparatiroidismo Primario

Antecedentes y justificación del estudio

El activador del receptor del factor nuclear κB (RANK), el ligando RANK (RANKL) y su receptor señuelo osteoprotegerina (OPG) desempeñan funciones clave en la regulación del recambio óseo. Están involucrados en el mecanismo de "diafonía" entre osteoblastos y osteoclastos. Después de unirse con RANK, RANKL induce la pérdida ósea, mientras que OPG previene la interacción RANKL-RANK y aumenta la masa y la fuerza ósea. La expresión de RANKL se ha encontrado en la superficie de muchos tipos de células, incluidas las células del linaje de los osteoblastos, los osteocitos, las células T activadas y las células del endotelio vascular. RANK es un receptor unido a células para RANKL. Su expresión se ha detectado principalmente en células del linaje macrófago/monocítico, incluidas las células preosteoclásticas. La OPG es producida y secretada por muchos tipos de células diferentes, incluidos los osteoblastos y las células vasculares. El sistema OPG/RANKL/RANK está regulado por muchas hormonas y citocinas, entre las que la parathormona (PTH) es una de las más importantes.

El hiperparatiroidismo primario (HPPT) se caracteriza por la secreción sostenida de PTH de las glándulas paratiroides que es excesivamente desproporcionada con respecto a los niveles de calcio. Esto conduce a un mayor recambio óseo, predominantemente reabsorción, lo que da como resultado una masa ósea baja, hipercalcemia, hipercalciuria e hipofosfatemia. La paratiroidectomía (PTX) exitosa revierte estas condiciones patológicas y es el tratamiento de elección en el HPTP. Alternativamente, la enfermedad ósea en PHPT puede tratarse farmacológicamente mediante el uso de bisfosfonatos que pueden disminuir el recambio óseo. El mecanismo por el cual la PTH ejerce sus efectos en el hueso y el mecanismo de pérdida ósea en el PHPT en humanos no se han explicado por completo. PHPT con PTH mejorada parece ser un modelo adecuado para observar posibles relaciones entre PTH, OPG y RANKL.

Objetivos del estudio

El objetivo principal de este estudio es investigar la proporción sérica de osteoprotegerina/sRANKL (RANKL soluble) en pacientes con hiperparatiroidismo primario que serán tratados con paratiroidectomía o con alendronato.

Los objetivos secundarios son:

• Comparar el efecto de la paratiroidectomía o el tratamiento con alendronato sobre la densidad mineral ósea (DMO);
• Comparar el efecto de la paratiroidectomía o el tratamiento con alendronato sobre la concentración sérica de PTH y otros índices bioquímicos de PHPT.

Sujetos y grupo control

Los sujetos (al menos 50) serán reclutados entre pacientes diagnosticados con hiperparatiroidismo primario mientras estaban hospitalizados en el Departamento de Endocrinología de la Universidad Médica de Wroclaw. Antes de incluirlos en la investigación, se investigarán a fondo tanto en términos de los síntomas del PHPT como de otras enfermedades, en particular, otros trastornos hormonales, la función hepática y renal durante la hospitalización.

A los pacientes con enfermedad sintomática o que cumplan criterios quirúrgicos se les propondrá una PTX selectiva. Los criterios de cirugía son generalmente los siguientes: una concentración sérica de calcio >1,0 mg/dl por encima del límite superior normal, aclaramiento de creatinina <60 ml/min, DMO >2,5 desviación estándar por debajo de los valores estándar de referencia para la masa ósea máxima emparejada por sexo en cualquier sitio (T-score <-2,5), edad <50 años.

Los pacientes a los que previamente se les haya realizado una paratiroidectomía sin éxito, que no cumplan los criterios para la cirugía o que no sean aptos o no deseen someterse a PTX serán tratados con alendronato.

El grupo de control consistirá en voluntarios generalmente sanos (al menos 50) correspondientes a la edad, sexo e índice de masa corporal (IMC) de los pacientes con PHPT. No deben sufrir enfermedades óseas ni utilizar medicamentos que puedan afectar a la DMO y la PTH o los niveles de calcio. Se utilizarán personas sanas como controles porque para muchos parámetros examinados no se han establecido los estándares de concentración en suero.

Todos los sujetos firmarán el formulario de consentimiento informado antes de ingresar al estudio. Los sujetos tendrán derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo sin perjuicio de su futura atención médica por parte del médico o de la institución.

Protocolo de estudio

Los pacientes diagnosticados de hiperparatiroidismo primario serán destinados a PTX (como antes) oa tratamiento con alendronato (Sedron 70 mg una vez a la semana por vía oral) durante un año. Del grupo PTX, solo los pacientes después de una paratiroidectomía exitosa serán seguidos durante los próximos 12 meses de estudio.

Todos los sujetos tendrán al menos 4 visitas: antes y después del mes 3, 6 y 12 durante el tratamiento con alendronato o después de la PTX.

La DMO en la columna lumbar (LS), el cuello femoral (FN), el tercio distal (F-D) y los sitios ultradistales (F-UD) del antebrazo y del cuerpo total (T) se medirá mediante rayos X de energía dual. absorciometría (DXA) cada seis meses.

Se tomarán muestras de sangre en ayunas y muestras de orina de 24 h antes y después de 3, 6 y 12 meses de estudio.

En el grupo de control, el examen de sangre, orina y DMO, como en el grupo PHPT, se llevará a cabo una vez.

Los solutos séricos y urinarios (calcio, fosfato, creatinina), PTH y fosfatasa alcalina (ALP) se analizarán en muestras frescas. Además, las muestras de suero se conservarán a -70 °C antes de realizar más estimaciones de hormonas y citocinas. Las evaluaciones de laboratorio incluirán, pero no se limitarán a:

• 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D)
• 25-hidroxivitamina D (25(OH)D)
• Fosfatasa alcalina (ALP)
• Calcio
• Creatinina
• Telopéptido C-terminal de colágeno tipo I (ICTP)
• interleucina -18
• Interleucina-1 beta
• interleucina-6
• Osteocalcina (OC)
• Osteoprotegerina (OPG)
• Parathormona (PTH)
• Fosfato
• RANKL soluble (ligando activador del receptor del factor nuclear-κB)
• Proteina total
• Transformando el factor de crecimiento beta (TGF-β)
• Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)

La precisión y la integridad de los datos se verificarán comparando los datos registrados con los registros médicos y los formularios de informes de casos en papel.

Evaluaciones de seguridad

Las evaluaciones de seguridad se basarán en:

• eventos clínicos adversos informados por el sujeto u observados por el investigador, incluido el examen físico en todas las visitas del estudio;
• ecografía abdominal cada seis meses;
• evaluación de laboratorio de calcio sérico, fosfato, creatinina en cada visita;
• prueba de embarazo en suero, si corresponde, realizada en cada visita;
• contacto telefónico regular con el personal del estudio.

Cumplimiento del tratamiento

Si un paciente omite la administración de Sedron, debe tomar el medicamento al día siguiente por la mañana y la siguiente dosis después de una semana.

análisis estadístico

Los datos se analizarán utilizando Statistica 10 (StatSoft Inc.). Los datos categóricos se presentarán por frecuencias absolutas y relativas (n y %). Los datos continuos se resumirán por la media, la mediana, la desviación estándar, el mínimo y el máximo. La eliminación por pares se utilizará para los datos faltantes. La significación estadística de las diferencias entre los datos pareados se calculará utilizando la prueba de rango con signo de Wilcoxon. La prueba U de Mann-Whitney se utilizará para comparar valores entre diferentes grupos de muestra. Los coeficientes de correlación se determinarán utilizando la correlación de rangos de Spearman. Los resultados se presentarán como la media ± desviación estándar. La significación estadística se define como p<0,05