OPG/Rozpuszczalny RANKL (sRANKL) i gęstość mineralna kości w pierwotnej nadczynności przytarczyc

Przestudiuj tło i uzasadnienie

Aktywator receptora jądrowego czynnika κB (RANK), ligand RANK (RANKL) i jego wabiący receptor osteoprotegeryna (OPG) odgrywają kluczową rolę w regulacji obrotu kostnego. Biorą udział w mechanizmie „przesłuchu” między osteoblastami a osteoklastami. Po związaniu się z RANK, RANKL indukuje utratę masy kostnej, podczas gdy OPG zapobiega interakcji RANKL-RANK oraz zwiększa masę i siłę kości. Ekspresję RANKL stwierdzono na powierzchni wielu typów komórek, w tym komórek linii osteoblastów, osteocytów, aktywowanych limfocytów T i komórek śródbłonka naczyń. RANK jest receptorem związanym z komórką dla RANKL. Jego ekspresję wykryto głównie na komórkach linii makrofagów/monocytów, w tym na komórkach preosteoklastycznych. OPG jest wytwarzane i wydzielane przez wiele różnych typów komórek, w tym osteoblasty i komórki naczyniowe. Układ OPG/RANKL/RANK regulowany jest przez wiele hormonów i cytokin, wśród których jednym z najważniejszych jest parathormon (PTH).

Pierwotna nadczynność przytarczyc (PHPT) charakteryzuje się utrzymującym się wydzielaniem PTH z przytarczyc, które jest nadmiernie nieproporcjonalne do stężenia wapnia. Prowadzi to do zwiększonego obrotu kostnego, głównie resorpcji, co skutkuje małą masą kostną, hiperkalcemią, hiperkalciurią i hipofosfatemią. Udana paratyroidektomia (PTX) odwraca te stany patologiczne i jest leczeniem z wyboru w nadciśnieniu tętniczym. Alternatywnie, chorobę kości w PHPT można leczyć farmakologicznie, stosując bisfosfoniany, które mogą zmniejszać obrót kostny. Mechanizm działania PTH na kości oraz mechanizm utraty masy kostnej w przebiegu PHPT u ludzi nie zostały w pełni wyjaśnione. PHPT ze wzmocnionym PTH wydaje się być odpowiednim modelem do obserwacji możliwych zależności między PTH, OPG i RANKL.

Cele studiów

Głównym celem tego badania jest ocena stosunku Osteoprotegeryna/sRANKL (rozpuszczalny RANKL) w surowicy u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy będą leczeni paratyroidektomią lub alendronianem

Cele drugorzędne to:

• Porównanie wpływu usunięcia przytarczyc lub leczenia alendronianem na gęstość mineralną kości (BMD);
• Porównanie wpływu usunięcia przytarczyc lub leczenia alendronianem na stężenie PTH w surowicy i inne wskaźniki biochemiczne PHPT.

Osoby badane i grupa kontrolna

Badani (co najmniej 50) będą rekrutowani spośród pacjentów z rozpoznaną pierwotną nadczynnością przytarczyc podczas hospitalizacji w Klinice Endokrynologii AM we Wrocławiu. Przed włączeniem ich do badań zostaną dokładnie przebadani zarówno pod kątem objawów nadciśnienia tętniczego, jak i innych chorób, w szczególności innych zaburzeń hormonalnych, czynności wątroby i nerek podczas hospitalizacji.

Pacjenci z chorobą objawową lub spełniający kryteria operacji zostaną zaproponowani do poddania się selektywnej PTX. Kryteria operacji są na ogół następujące: stężenie wapnia w surowicy >1,0 mg/dl powyżej górnej granicy normy, klirens kreatyniny <60 ml/min, BMD >2,5 odchylenia standardowego poniżej standardowych wartości referencyjnych dla szczytowej masy kostnej dopasowanej do płci w dowolnym miejscu (T-score <-2,5), wiek <50 lat.

Pacjenci, którzy przeszli wcześniej nieskuteczną paratyroidektomię, którzy nie spełniają kryteriów operacji lub nie kwalifikują się lub nie chcą poddać się PTX, będą leczeni alendronianem.

Grupa kontrolna będzie składać się z ogólnie zdrowych ochotników (co najmniej 50) odpowiadających wiekowi, płci i wskaźnikowi masy ciała (BMI) pacjentów z PHPT. Nie powinni cierpieć na choroby kości ani przyjmować leków, które mogą wpływać na BMD i PTH lub poziom wapnia. Kontrolę stanowić będą osoby zdrowe, ponieważ dla wielu badanych parametrów nie są ustalone normy stężeń w surowicy.

Wszyscy uczestnicy podpiszą formularz świadomej zgody przed przystąpieniem do badania. Osoby badane będą miały prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie iz dowolnego powodu bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej sprawowanej przez lekarza lub w placówce.

Protokół badania

Pacjenci z rozpoznaną pierwotną nadczynnością przytarczyc będą kierowani na PTX (jak wyżej) lub na leczenie alendronianem (Sedron 70 mg raz w tygodniu doustnie) przez rok. Z grupy PTX tylko pacjenci po udanej paratyroidektomii będą objęci obserwacją przez kolejne 12 miesięcy badania.

Wszyscy badani będą mieli co najmniej 4 wizyty: przed i po 3, 6 i 12 miesiącu w trakcie leczenia alendronianem lub po PTX.

BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (LS), szyjce kości udowej (FN), dystalnej trzeciej (F-D) i ultradystalnej (F-UD) części przedramienia oraz całego ciała (T) zostanie zmierzona za pomocą dwuenergetycznego zdjęcia rentgenowskiego absorpcjometria (DXA) co sześć miesięcy.

Próbki krwi na czczo oraz dobowe próbki moczu będą pobierane przed i po 3, 6 i 12 miesiącach badania.

W grupie kontrolnej badanie krwi, moczu i BMD tak jak w grupie PHPT będzie wykonywane jednorazowo.

Surowica i substancje rozpuszczone w moczu (wapń, fosforany, kreatynina) PTH i fosfataza alkaliczna (ALP) zostaną oznaczone w świeżych próbkach. Dodatkowo próbki surowicy będą przechowywane w temperaturze -70°C przed dalszymi oznaczeniami hormonów i cytokin. Oceny laboratoryjne będą obejmować między innymi:

• 1,25-dihydroksywitamina D (1,25(OH)2D)
• 25-hydroksywitamina D (25(OH)D)
• Fosfataza alkaliczna (ALP)
• Wapń
• Kreatynina
• C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I (ICTP)
• Interleukina -18
• Interleukina-1 beta
• Interleukina-6
• Osteokalcyna (OC)
• Osteoprotegeryna (OPG)
• Parathormon (PTH)
• Fosforan
• Rozpuszczalny RANKL (aktywator receptora ligandu czynnika jądrowego-κB)
• Totalna proteina
• Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β)
• Czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF-α)

Dokładność i kompletność danych będzie weryfikowana poprzez porównanie zarejestrowanych danych z dokumentacją medyczną i papierowymi kartami opisów przypadków.

Oceny bezpieczeństwa

Oceny bezpieczeństwa będą opierać się na:

• kliniczne zdarzenia niepożądane zgłoszone przez uczestnika lub zaobserwowane przez badacza, w tym badanie fizykalne podczas wszystkich wizyt w ramach badania;
• badanie USG jamy brzusznej co pół roku;
• ocena laboratoryjna stężenia wapnia, fosforanów, kreatyniny w surowicy przy każdej wizycie;
• test ciążowy z surowicy, jeśli dotyczy, wykonywany podczas każdej wizyty;
• stały kontakt telefoniczny z pracownikami naukowymi.

Zgodność leczenia

W przypadku pominięcia podania leku Sedron pacjent powinien przyjąć lek następnego dnia rano, a kolejną dawkę po tygodniu.

Analiza statystyczna

Dane zostaną przeanalizowane przy użyciu programu Statistica 10 (StatSoft Inc.). Dane kategoryczne zostaną przedstawione według częstości bezwzględnych i względnych (n i %). Dane ciągłe zostaną podsumowane według średniej, mediany, odchylenia standardowego, minimum i maksimum. W przypadku brakujących danych zostanie użyte usuwanie parami. Istotność statystyczna różnic między sparowanymi danymi zostanie obliczona przy użyciu testu rang podpisanych Wilcoxona. Test U Manna-Whitneya zostanie użyty do porównania wartości między różnymi grupami próbek. Współczynniki korelacji zostaną określone za pomocą korelacji rang Spearmana. Wyniki zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe. Istotność statystyczną określono jako p<0,05